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苯二氮䓬类

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苯二氮䓬类药物（英语：benzodiazepines，BZDs，benzos）又称苯并二氮杂䓬类[1]，是一类以苯环与二氮杂䓬环融合为核心化学结构的中枢抑制剂类药物，属一种精神药物，常作为镇静催眠药使用，也用作抗癫痫药和抗焦虑药。

苯并二氮杂䓬类最早的应用药物是氯氮䓬（英语：Chlordiazepoxide）（利眠宁），由Leo Sternbach在1955年偶然发现，后来由罗氏制药生产销售，罗氏制药于1963年开始上市销售地西泮（安定）[2]。1977年，苯二氮䓬类药物已是全球最高处方量的药物[3]。

名称

苯二氮䓬类，又称苯二氮䓬类药物，是一类中枢神经抑制剂，以其核心化学结构命名，苯代表苯环，䓬代表䓬环，二氮代表嵌套在䓬环上的两个氮原子。因“䓬”字为化学专用的罕见字，且读音与汉字“卓”相同，所以误用“卓”字来替代“䓬”字的情况很普遍，也有音译为“苯二氮平”的情况。

作用机理

此类药物作用于体内抑制性神经递质：γ-氨基丁酸（GABA）的一种受体"GABAA受体复合物"（复合物包含GABA受体，苯二氮平类药物受体和一个与GABA受体偶联的氯离子通道），而药物与受体的这种作用诱导GABA受体偶联的氯离子通道加强开放，这样会增加氯离子流入胞内的数量，产生超极化而抑制突触后电位，减少中枢某些重要神经元放电，引起中枢抑制。由苯二氮平类药物的作用机理可知，这类药物的效应是和脑内GABA水平密切相关的，如果脑内GABA水平较高，则此类药物的效应会更加明显。

用途

苯二氮平类的常见用途有：[4]

  1. 失眠症：副作用少，对快速动眼期的抑制较轻，较不会引起宿醉作用。
  2. 焦虑症：因有较高的治疗指数(therapeutic index，简称TI)，最有效且安全性高。
  3. 麻醉前给药：使患者情绪镇静、解除焦虑，并诱导全身麻醉剂之作用。
  4. 痉挛：控制癫痫性痉挛
  5. 骨骼肌松弛
  6. 酒精戒断症候群

副作用

苯二氮平类的副作用包括了：[4]

  1. 倦怠、思睡、反应迟钝
  2. 若并用其他中枢神经抑制剂(举凡:酒精)，会协同中枢神经抑作用，所以要避免一起使用。
  3. 大量使用下，易导致精神异常或突然有自杀的冲动。
  4. 具成瘾性

盛行率

成人使用BZ类药物的盛行率约为百分之二十，且随年龄增长(以六十五岁以上老人为最高)，女性高于男性。在长期使用上，尽管有所减少，但依旧以六十五岁以上老人为大宗，女性依旧高于男性。[5]

不良反应

催眠剂量的此类药物可引起眩晕、困倦、乏力、精细运动不协调等不良反应。大剂量应用会造成共济失调、运动能力障碍、皮疹、白血球减少及暂时性记忆缺失，久服会引起耐受和依赖。

长期使用

使认知功能与心理功能有所受损，导致发生骨折、交通事故与跌倒的机率增加，也引发耐受性、依赖性甚至滥用的情形。其中，研究发现发生耐受性的时间长短和其作用有所相关(镇静安眠较抗癫痫作用早)；在滥用上，大多并非单纯使用，而是曾滥用如酒精、鸦片类药物等相关。[6]

依赖

  • 依赖问题的发生：苯二氮平常作为处方药，由医师开立给有失眠、焦虑等症状的病人，这样的情境往往降低了使用者对其依赖性的警觉，而陷入长期使用，导致依赖性产生。
  • 产生机制：由于此类药物的部分受体位在与大脑成瘾机制相关的路径上，当药物抑制了含有GABA受体的中间神经元，将促使该路径中的多巴胺释放，促进大脑的正回馈系统[7]，因此长期使用容易产生依赖。
  • 戒断症状：在依赖性产生之后，使用者一旦停药，便会出现戒断症状。生理方面，常见躁动、颤抖、虚弱、出汗、头痛；精神方面， 常见焦虑、恐慌发作、躁动、精神激越、忧郁、情绪波动、失眠、梦魇；知觉方面，对声音、光线、触碰会变得极为敏感。从高剂量突然断药者，甚至可能引发癫痫[8]。
  • 治疗：苯二氮平依赖性问题属于精神科的范畴，因此包含药物治疗和精神治疗。由于苯二氮平会损害认知及记忆能力，目前的治疗目标以完全戒断(abstinence)为主。
    1. 药物治疗：如同一般的药物戒断治疗，以逐渐缩减药量(Taper)的[9]方式进行，并在疗程初期将病人调整为服用相同当量但长效型(long-acting)的苯二氮平药物，以减少严重戒断症状的发生和持续用药对依赖性的强化。此外，由于苯二氮平的使用者多具有精神疾病史，需辅以其他镇静安眠、抗焦虑之精神科药物（临床上常见carbamazepine, pregabalin等药物的使用案例[10]），协助控制治疗过程中的精神病理症状。
    2. 精神治疗：常见认知行为治疗、团体治疗、动机式晤谈，此外适当的卫教（睡眠卫生教育、成瘾物质卫生教育）以及社会、心理支持亦是有效的治疗方式[11]

特殊群体长期使用：中风者

  1. 中风后的疼痛与中风后SSD长期使用BZ类药物显著相关，导致患者处于不舒服的状态，无法保持平静，进而影响睡眠。[12]
  2. 沟通障碍与长期使用BZ类药物中风后SSD患者有关。[12]

发展历史

此类药物是近40年来发展起来的，最早的苯二氮平类药物是1960年用于临床的氯氮䓬，此后人们通过消除与生理活性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮平类新药，其中的地西泮又名安定，是目前临床应用较多的。

临床应用

  • 镇静催眠
  • 抗焦虑
  • 抗惊厥和抗癫痫
  • 中枢性肌肉松弛

预防

尚未长期服用

请遵照医师处方用药，且尽量避免长期使用，而是尝试单次剂量或间歇性服用。

已经长期服用

如果想要停药，请先询问医师并依照其方法使用，而非自行调整用药或停药。

另外，减少精神压力和保持良好的生活习惯，例如适度运动、维持良好的睡眠和饮食习惯；又或者使用替代疗法法，例如心理治疗、冥想等，以减少对药物的需求。如果有任何疑虑或困扰，请随时向医师寻求建议和协助。

相关药物

参考文献

  1. ^ 王明亮, 尹刘燕, 温甜甜, 张晓, 高杰, 王兰芝. 多官能团化的1,5-苯并二氮杂䓬类化合物的绿色合成[J]. 有机化学, 2022, 42(1): 160-171.
  2. ^ Shorter E. Benzodiazepines. A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. 2005: 41–2. ISBN 0-19-517668-5. 
  3. ^ Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works. New York: Guilford Publications. 2011: 47 [2015-09-14]. ISBN 9781462504381. （原始内容存档于2020-12-22）. 
  4. ^ 4.0 4.1 刘, 兴华. 陈思萍; 刘兴华; 陈文颖; 康雅斐; 赵国芳 , 编. 實用藥理學。. 华杏出版社。. 2022. 
  5. ^ 谢斯婷. 長期使用Benzodiazepines與劑量變化之探討。. 2011-01-19. 
  6. ^ 谢斯婷. 長期使用Benzodiazepines與劑量變化之探討. 2011-01-19. 
  7. ^ Tan, Kelly R.; Rudolph, Uwe; Lüscher, Christian. Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction. Trends in Neurosciences. 2011-04, 34 (4): 188–197. ISSN 0166-2236. doi:10.1016/j.tins.2011.01.004. 
  8. ^ Schmitz, Allison. Benzodiazepine use, misuse, and abuse: A review. Mental Health Clinician. 2016-05, 6 (3): 120–126. ISSN 2168-9709. PMC 6007645  . PMID 29955458. doi:10.9740/mhc.2016.05.120 （英语）. 
  9. ^ Adeolu, Mobolaji; Alnajar, Seema; Naushad, Sohail; S. Gupta, Radhey. Genome-based phylogeny and taxonomy of the ‘Enterobacteriales’: proposal for Enterobacterales ord. nov. divided into the families Enterobacteriaceae, Erwiniaceae fam. nov., Pectobacteriaceae fam. nov., Yersiniaceae fam. nov., Hafniaceae fam. nov., Morganellaceae fam. nov., and Budviciaceae fam. nov.. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. 2016-12-01, 66 (12): 5575–5599. ISSN 1466-5026. doi:10.1099/ijsem.0.001485. 
  10. ^ Lader, Malcolm; Tylee, Andre; Donoghue, John. Withdrawing Benzodiazepines in Primary Care. CNS Drugs. 2009, 23 (1): 19–34. ISSN 1172-7047. doi:10.2165/0023210-200923010-00002. 
  11. ^ Soyka, Michael. Treatment of Benzodiazepine Dependence. New England Journal of Medicine. 2017-03-23, 376 (12): 1147–1157. ISSN 0028-4793. PMID 28328330. doi:10.1056/NEJMra1611832. 
  12. ^ 12.0 12.1 Guozhong, Ma; Liuqing, Sun; Zhiwei, Qie; Jinzhao, He; Fang, Cui. Factors Associated with Benzodiazepines Prolonged-Term Use in Post-Stroke Subjective Sleep Disturbance: A Single-Centre Retrospective Study from China.. Drug Design, Development and Therapy: 2469–2481. 

延伸阅读

外部链接

参见

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