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貝達喹啉

貝達喹啉（英語：Bedaquiline）以Sirturo的品牌銷售，是種用於治療活動性結核病的藥物。[1]特別是它會與其他藥物一起用於治療（英語：Tuberculosis management）多重抗藥性結核病（英語：multi-drug-resistant tuberculosis）（MDR-TB）。[1][5][6]透過口服方式給藥。[7]

貝達喹啉
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Sirturo
其他名稱貝達喹啉富馬酸鹽,[1] TMC207,[2] R207910, AIDS222089
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa613022
核准狀況
給藥途徑口服給藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率>99.9%[3]
藥物代謝肝臟, 經由CYP3A4[4]
生物半衰期5.5月[4]
排泄途徑糞便[4]
識別資訊
  • (1R,2S)-1-(6-Bromo-2-methoxy-3-quinolyl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenylbutan-2-ol
CAS號843663-66-1
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C32H31BrN2O2
摩爾質量555.52 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • Brc1ccc2nc(OC)c(cc2c1)[C@@H](c3ccccc3)[C@](O)(c5c4ccccc4ccc5)CCN(C)C
  • InChI=1S/C32H31BrN2O2/c1-35(2)19-18-32(36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26(22)28)30(23-11-5-4-6-12-23)27-21-24-20-25(33)16-17-29(24)34-31(27)37-3/h4-17,20-21,30,36H,18-19H2,1-3H3/t30-,32-/m1/s1
  • Key:QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

用藥後常見的副作用有噁心、關節痛、頭痛和胸痛。[1]嚴重的副作用則有藥物誘發QT間期延長（英語：Drug-induced QT prolongation）、肝功能障礙和升高死亡風險。[1]雖然尚未發現個體於懷孕期間使用會對胎兒造成危害，但也並未進行過充分研究。[8]它是種二芳基喹啉（英語：Diarylquinoline）抗分枝桿菌（英語：antimycobacterial）類藥物。[1]作用是阻斷結核桿菌製造三磷酸腺苷（ATP）的能力。[1]

醫療用途

貝達喹啉於2012年12月獲得美國食品藥物管理局（FDA）快速核准（英語：Fast track (FDA)），限用於治療多重抗藥性結核病，及廣泛耐藥結核。[9]

截至2013年，世界衛生組織（WHO）和美國疾病管制與預防中心（CDC）均建議（暫時性）於遭遇多重抗藥性結核病難以傳統藥物治療時，可改用貝達喹啉。[10][11]

臨床試驗

貝達喹啉已在IIb期臨床試驗中進行治療多重抗藥性結核病的研究，而III期研究目前正在進行中。[12]它已被證明可提高痰塗片檢驗陽性多重抗藥性結核病的治癒率，但也有人擔心使用後死亡率會增高。[13]

也有小型研究，將其作為非結核分枝桿菌感染的挽救治療（英語：salvage therapy）用途進行檢驗。[12]

它是實驗性BPaMZ聯合治療（貝達喹啉 + 普托馬尼（英語：pretomanid） + 莫西沙星 + 吡嗪酰胺）其中之一成分。[14][15]

副作用

於臨床研究中使用貝達喹啉最常見的副作用是噁心、關節痛、胸痛、頭痛。此藥物的標籤上還有黑框警告，標明會增加死亡和心律不整的風險（因它可能會透過阻斷hERG通道而延長QT間期）。[16]每個服用貝達喹啉的人都應進行基線監測和重複作心電圖檢查。[17]如果一個人的QT間期經校正後超過500毫秒（QTcF > 500 ms）或有明顯的室性心律不整，應停止使用貝達喹啉和其他會延長QT間期的藥物。[18]

此藥物的批准存在相當大的爭議，因為在迄今為止最大規模的研究之一中，顯示接受貝達喹啉治療組患者的死亡人數多於接受安慰劑治療的。[19]貝達喹啉組中的79名患者中有10例死亡，安慰劑組的81例患者中，有2例死亡。[13]在貝達喹啉組中的10例死亡中，有1例是因機動車事故，5例被判斷為因潛在結核病進展所致，3例是患者停止接受貝達喹啉後很久才死亡。[19]然而人們仍非常擔心接受貝達喹啉治療的患者有較高的死亡率，因此建議將其使用限制在當其他藥物治療無效，而改用四種藥物組合的治療方案（包含貝達喹啉），不得與其他延長QT間期的藥物共同使用，以及加上顯著的黑框警告。[19][12]

藥物交互作用

貝達喹啉不應與其他會強效誘導或抑制CYP3A4（細胞色素P450 3A4酶，主要存在於肝臟和小腸）的藥物共同給藥。[17]與利福平（強效CYP3A4誘導劑）共同給藥，會導致AUC降低52%，把身體對藥物的暴露及抗菌作用降低。與酮康唑（一種強效CYP3A4抑制劑）共同給藥會導致AUC增加22%，可能會升高不良反應的發生率。[17]

由於貝達喹啉會延長QT間期，因此應避免同時使用其他會延長QT間期的藥物。[10]其他可延長QT間期的結核病藥物有喹諾酮類藥物和氯法齊明。[20]

作用機轉

貝達喹啉會阻斷分枝桿菌屬三磷酸腺苷合酶的質子泵（英語：proton pump）。[21]它是稱為二芳基喹啉的新一類藥物中的第一種，[21]具有殺菌作用。[21]三磷酸腺苷（ATP）是細胞產生能量所需，服用貝達喹啉後數小時內會導致ATP減少，而抑制分枝桿菌的生長。[22]服用貝達喹啉幾天後才會誘導分枝桿菌細胞死亡，但藥物之後會維持殺菌的作用。[22]

抗藥性

受貝達喹啉影響的三磷酸腺苷合酶的特定部分是經由基因atpE編碼的c亞基所造成。 如atpE發生突變，會產生抗藥性。病毒的流出泵（英語：efflux pump）發生突變也與抗藥性有關聯。[23]

進行中的研究

經由體外實驗，顯示貝達喹啉也可能將惡性哺乳動物細胞線粒體的三磷酸腺苷合酶作為標靶，而可將惡性移轉降低。[24]

歷史

貝達喹啉在歷經七年多的開發，於2004年在抗菌藥物和化療跨科學會議 (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，簡稱ICAAC) 上首次受到描述。[25]發現者是於楊森製藥服務的科恩·安德里斯（英語：Koen Andries）（比利時籍）及其領導的團隊。[26]

貝達喹啉於2012年在美國被批准（快速核准）用於醫療用途，[1]是四十多年來第一個用於治療結核病的新藥。[27][28]製造者是嬌生公司。[29][30]

社會與文化

此種藥物的開發主要是美國公共部門曾投資4.55至7.47億美元，此金額被認為是藥物所有者Janssen Biotech（楊森的子公司） 投資額（估計為0.9至2.4億美元）的1.6倍至5.1倍。將所有投資資本化並進行風險調整，總開發成本將分別成為6.47至12.01億美元，及2.92至7.72億美元。[31]

低收入國家患者使用六個月的費用估計約為900美元，中等收入國家患者使用相同時間的費用為3,000美元，高收入國家患者則須支付30,000美元。[7]

世界衛生組織（WHO）於2016年將此藥物列入世界衛生組織基本藥物標準清單，[32]而受到批評。[33]

世界衛生組織結核病計劃主任指出楊森製藥將在四年內捐贈價值3,000萬美元（30,000個療程）的貝達喹啉。[34]

印度專利局於2023年拒絕將貝達喹啉專利延長至2027年的請求。[35]該專利原定於2023年7月到期，但嬌生公司的"專利延長策略（英語：Evergreening）"做法禁止貝達喹啉的通用名藥物在幾個結核病嚴重的國家內分銷。[36]

世界衛生組織遏制結核病計劃與嬌生公司於2023年7月13日達成協議，允許遏制結核病夥伴關係的全球藥物機構為大多數低收入和中等收入國家生產生產貝達喹啉的通用名藥物。[37]

參見

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 Bedaquiline Fumarate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始內容存檔於2016-12-20）. 
  2. ^ Diacon AH, Pym A, Grobusch M, Patientia R, Rustomjee R, Page-Shipp L, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. The New England Journal of Medicine. June 2009, 360 (23): 2397–405. PMID 19494215. doi:10.1056/NEJMoa0808427  . 
  3. ^ Sirturo: Clinical Pharmacology. [2014-04-28]. （原始內容存檔於2015-02-28）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Bedaquiline. [2014-04-28]. （原始內容存檔於2013-05-20）. 
  5. ^ WHO Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). WHO. [2019-04-24]. （原始內容存檔於2018-08-20）. 
  6. ^ Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, Baghaei P, et al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. September 2018, 392 (10150): 821–834. PMC 6463280  . PMID 30215381. doi:10.1016/S0140-6736(18)31644-1 （英語）.  已忽略未知參數|collaborate= (幫助)
  7. ^ 7.0 7.1 World Health Organization. The selection and use of essential medicines. Twentieth report of the WHO Expert Committee 2015 (including 19th WHO Model List of Essential Medicines and 5th WHO Model List of Essential Medicines for Children). Geneva: World Health Organization. 2015: 26–30. ISBN 9789241209946. ISSN 0512-3054. hdl:10665/189763  . WHO technical report series;994. 
  8. ^ Bedaquiline (Sirturo) Use During Pregnancy. www.drugs.com. [2016-12-10]. （原始內容存檔於2016-12-20）. 
  9. ^ Press Announcements - FDA approves first drug to treat multi-drug resistant tuberculosis. www.fda.gov. Dec 2012. （原始內容存檔於2016-12-19） （英語）. 
  10. ^ 10.0 10.1 Centers for Disease Control Prevention. Provisional CDC guidelines for the use and safety monitoring of bedaquiline fumarate (Sirturo) for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR. Recommendations and Reports. October 2013, 62 (RR-09): 1–12. PMID 24157696. 
  11. ^ WHO. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance.. World Health Organization. 2013. （原始內容存檔於2017-09-10）. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 Field SK. Bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: great promise or disappointment?. Therapeutic Advances in Chronic Disease. July 2015, 6 (4): 170–84. PMC 4480545  . PMID 26137207. doi:10.1177/2040622315582325. 
  13. ^ 13.0 13.1 Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, Leimane V, Andries K, Bakare N, De Marez T, Haxaire-Theeuwes M, Lounis N, Meyvisch P, De Paepe E, van Heeswijk RP, Dannemann B. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. The New England Journal of Medicine. August 2014, 371 (8): 723–32. PMID 25140958. doi:10.1056/NEJMoa1313865  . 
  14. ^ BPaMZ. TB Alliance. 2016-07-12. （原始內容存檔於2017-02-19）. 
  15. ^ Two new drug therapies might cure every form of tuberculosis. New Scientist. （原始內容存檔於2017-02-20）. 
  16. ^ Drugs.com: Sirturo Side Effects 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2013-09-23.
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 Prescribing Information for Bedaquiline (PDF). [2014-04-28]. （原始內容存檔 (PDF)於2013-08-24）. 
  18. ^ Isralls, Sharon; Kathy, Baisley. QT Interval Prolongation in People Treated With Bedaquiline for Drug-Resistant Tuberculosis Under Programmatic Conditions: A Retrospective Cohort Study. Open Forum Infectious Diseases. August 2021,. 8(8): ofab413. (8): ofab413 [2024-02-28]. （原始內容存檔於2024-02-28）. 
  19. ^ 19.0 19.1 19.2 Cox E, Laessig K. FDA approval of bedaquiline--the benefit-risk balance for drug-resistant tuberculosis. The New England Journal of Medicine. August 2014, 371 (8): 689–91. PMID 25140952. doi:10.1056/NEJMp1314385  . 
  20. ^ Yutong Jin, Yutong; Benkeser, David. The effect of anti-tuberculosis drug pharmacokinetics on QTc prolongation 62 (4). October 2023 [2024-02-28]. doi:10.1016/j.ijantimicag.2023.106939. （原始內容存檔於2024-02-28）. 
  21. ^ 21.0 21.1 21.2 Worley MV, Estrada SJ. Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Pharmacotherapy. November 2014, 34 (11): 1187–97. PMC 5028565  . PMID 25203970. doi:10.1002/phar.1482. 
  22. ^ 22.0 22.1 Koul A, Vranckx L, Dhar N, Göhlmann HW, Özdemir E, Neefs JM, Schulz M, Lu P, Mørtz E, McKinney JD, Andries K, Bald D. Delayed bactericidal response of Mycobacterium tuberculosis to bedaquiline involves remodelling of bacterial metabolism. Nature Communications. February 2014, 5 (1): 3369. Bibcode:2014NatCo...5.3369K. PMC 3948051  . PMID 24569628. doi:10.1038/ncomms4369. 
  23. ^ Andries K, Villellas C, Coeck N, Thys K, Gevers T, Vranckx L, Lounis N, de Jong BC, Koul A. Acquired resistance of Mycobacterium tuberculosis to bedaquiline. PLOS ONE. 2014-07-10, 9 (7): e102135. Bibcode:2014PLoSO...9j2135A. PMC 4092087  . PMID 25010492. doi:10.1371/journal.pone.0102135  . 
  24. ^ Fiorillo M, Scatena C, Naccarato AG, Sotgia F, Lisanti MP. Bedaquiline, an FDA-approved drug, inhibits mitochondrial ATP production and metastasis in vivo, by targeting the gamma subunit (ATP5F1C) of the ATP synthase (PDF). Cell Death and Differentiation. May 2021, 28 (9): 2797–2817 [2024-03-11]. PMC 8408289  . PMID 33986463. S2CID 234496165. doi:10.1038/s41418-021-00788-x. （原始內容存檔 (PDF)於2023-04-01）. 
  25. ^ Protopopova M, Bogatcheva E, Nikonenko B, Hundert S, Einck L, Nacy CA. In search of new cures for tuberculosis (PDF). Medicinal Chemistry. May 2007, 3 (3): 301–16 [2024-03-11]. PMID 17504204. doi:10.2174/157340607780620626. （原始內容 (PDF)存檔於2020-07-03）. 
  26. ^ de Jonge MR, Koymans LH, Guillemont JE, Koul A, Andries K. A computational model of the inhibition of Mycobacterium tuberculosis ATPase by a new drug candidate R207910. Proteins. June 2007, 67 (4): 971–80. PMID 17387738. S2CID 41795564. doi:10.1002/prot.21376  . 
  27. ^ FDA Approves 1st New Tuberculosis Drug in 40 Years. ABC News. [2012-12-31]. （原始內容存檔於2013-01-04）. 
  28. ^ Thomas K. F.D.A. Approves New Tuberculosis Drug. The New York Times. 2012-12-31 [2012-12-31]. （原始內容存檔於2013-01-08）. 
  29. ^ Walker J, Tadena N. J&J Tuberculosis Drug Gets Fast-Track Clearance. Wall Street Journal. 2012-12-31 [2013-01-01]. （原始內容存檔於2015-09-23）. 
  30. ^ Edney A. J&J&J Sirturo Wins FDA Approval to Treat Drug-Resistant TB. Bloomberg.com (Bloomberg). 2012-12-31 [2013-01-01]. （原始內容存檔於2013-01-04）. 
  31. ^ Gotham D, McKenna L, Frick M, Lessem E. Public investments in the clinical development of bedaquiline. PLOS ONE. 18 September 2020, 15 (9): e0239118. Bibcode:2020PLoSO..1539118G. PMC 7500616  . PMID 32946474. doi:10.1371/journal.pone.0239118  . 
  32. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  33. ^ Pinzler J, Mischke T. Die WHO - Im Griff der Lobbyisten?. Arte TV. 2016 [2020-04-08]. （原始內容存檔於2020-04-24）. 
  34. ^ UNOPS. Stop TB Partnership, Global Drug Facility (GDF), The Bedaquiline Donation Program. www.stoptb.org. 2015 [2020-04-08]. （原始內容存檔於2020-06-11） （英語）. 
  35. ^ Dhillon, Amrit. Victory over big pharma opens door to cheaper tuberculosis drugs. The Guardian. 2023-03-29 [2023-07-11]. ISSN 0261-3077. （原始內容存檔於2024-02-21） （英國英語）. 
  36. ^ MSF demands J&J give up its patent monopoly on TB drug to put lives over profits. Médecins Sans Frontières Access Campaign. 2023-04-26 [2023-07-11]. （原始內容存檔於2023-12-17） （英語）. 
  37. ^ Global Drug Facility Update on Access to Bedaquiline | Stop TB Partnership. [2024-03-11]. （原始內容存檔於2024-03-09）. 

外部連結

  • Bedaquiline. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2024-03-11]. （原始內容存檔於2022-12-06）. 
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