維基百科

胺基酸N-羧基環內酸酐

胺基酸N-羧基環內酸酐，NCA，也稱Leuchs酸酐，是胺基酸的內酸酐衍生物，用於藥物遞送、基因治療以及組織工程等生物材料領域。[1] [2]胺基酸與三光氣、光氣、PCl5以及其他鹵化劑等反應可以製備NCA，而NCA開環聚合可以製備多肽，是一種大規模製備多肽的方法。[1] [2]NCA在六甲基二矽氮烷以及過渡金屬等親核試劑處理後，更加易於聚合成為多肽。 [3] [4] [5] [6]NCA可能與生命起源有關。[3]

胺基酸N-羧基環內酸酐
NCA通過開環反應製備胺基酸以及多肽鏈
命名緣由Hermann Leuchs[*]

製備及歷史

1906 年，Hermann Leuchs通過在50～70°C的真空中加熱 N-乙氧基羰基或N-甲氧基羰基胺基酸氯化物首次合成NCA。 [7] [8]

 

NCA這種合成方法有時被稱為Leuchs方法。這種方法需要相對較高的溫度，會導致一些NCA的分解。通過使用光氣或其三聚體三光氣處理無保護的胺基酸改進了製備方法。 [9] [10] [11]

 

最初，對NCA的研究遇到許多問題，也缺乏表徵化合物所需的技術。[3][12]NCA在1950年左右開始用作聚合中的單體。[8]然而，由於存在多種副反應，導致提前終止或產生副產物，效率很低。 [3] [12] [8]NCA 是胺基酸均聚物的前體。 Ephraim Katzir首先使用這種方法從N-羧苄氧基-α-N-羧基-L-賴氨酸酐合成聚-L-賴氨酸，然後用碘化鏻脫保護。 [13]合成多肽生產的一大障礙在於N的獲取- 羧酸酐 (NCA) 單體，需要乾燥溶劑、Schlenk line/gloveboxe 和側鏈官能團的保護。2021年，呂華課題組發現，使用環氧化合物快速清除氯化氫，並且輔助胺基酸閉環並防止NCA產物在潮濕條件下發生酸催化分解。該方法證明了30多種不同α/β-胺基酸NCA的輕鬆合成，包括許多之前難以合成的反應性官能團的胺基酸，高產率、高純度並且可以以十克尺度合成。[14]

肽合成應用

NCA的肽合成反應無需官能團的保護，其反應性很強，會產生許多副產品。 N取代的NCA如次磺醯胺衍生物的應用使反應效果稍顯改善。 [15]

有機金屬引發劑

由於常見的副反應，NCA 存在一致性以及分散性問題。 [3][8][12][16]1998年，TJ Deming發現有機金屬引發劑是一種生產低分散性產品的方法，[8] [12] [16]通過使用鎳和環辛二烯的絡合物，Deming生產出1.15分散度的產品，適用於大多數反應，[16]其工作原理是鎳加入NCA環，將其從五元環生成一個六元環，方法為活性聚合，分子量和長度高度可控。 [3] [16]進一步的研究中，鈷也表現出與鎳相似甚至更好的功效。 [8] [12] [16]

聚合誘導自組裝

兩親性嵌段共聚多肽可以用於形成自組裝結構，包括水凝膠、囊泡和膠束。這些已被用作藥物輸送載體和組織修復支架。

消除產品中有毒溶劑（如二甲基甲醯胺）殘留，同時尋找產品更簡單高效的製備方法是納米醫學面臨的挑戰。 NCA聚合的多肽可以在水溶液中自組裝，避免使用了聚合產生的有毒溶劑以及沉澱步驟，改善了多功能納米材料的體內應用。[17] [18]NCA一步法的反應速率快，使反應對外部條件（如濕度）的敏感性降低，改善反應條件。2019年，研究發現無需無氧條件，便可以使用 NCA 誘導的自組裝製造可生物降解的納米粒子。 [18]

NCA衍生多肽的生物醫學應用

siRNA 遞送平台合成中的 NCA

siRNA的療法的一個主要缺點是其siRNA的大尺寸和負電荷密度缺乏合適的載體將其遞送到靶細胞中。脂質納米顆粒、聚合物偶聯物和肽偶聯物已經實現了將siRNA轉移進入肝臟。當前siRNA轉染的主要挑戰是載體無法生物降解，通過NCA聚合的可生物降解的聚合物解決了這一問題。 [19]

合成粘蛋白

Kramer和Bertozzi提出了天然N-乙醯半乳糖基化聚（絲氨酸）（GalNAc-PS）的粘蛋白模擬糖多肽的合成。 [20]他們在天然粘蛋白的大量尺寸範圍內合成了受控分子量的糖多肽，並使用NCA聚合製備了具有不同鏈長和糖基化密度的小型結構庫。合成的糖多肽物理特性與天然材料類似。

亞胺-NCA縮合

NCA 可用於合成咪唑烷酮類化合物。 [21]

生命的起源

NCA在生命起源中的作用也得到廣泛研究。有假設認為NCA可能與第一個多肽的形成有關。[3]由於胺基酸形成多肽結構的時候，NCA被用作反應的中間體，已有多個不同的研究小組使用不同方法觀察到這種現象。[3] [22]氨基甲醯胺基酸 (CAA) 很容易與NO/O2氣體混合物反應並形成 NCA 中間體。[3] [22] 目前已知CAA是由常規胺基酸與氰酸根離子反應產生的。 [3] [22]因此，使 CAA 與已知存在的NO/O2氣體反應，並形成NCA是一種有效的方案。[3]然而，這些方法僅描述了如何開發短肽，為了產生並且延續生命，人們認為一條多肽鏈至少應該有60個肽段，[23]使用之前的的方法只能產生大約 10 個左右單元的肽，沒有達到維持生命的長度，[23]因此假設在當時存在的礦物表面具有胺基酸的固體支持物，並通過NCA作為中間體進行聚合。通過這種方法，生產了長達55個單元的低聚物，接近維持生命所需的假設長度。因為胺基酸的水解是一種常見的副反應，會阻止鏈的持續增長，反應需要數年時間。 [23]

目前市面上的藥物

2014年TEVA Pharmaceuticals上市的Copaxone是治療多發性硬化症的藥物，是FDA批准的唯一通過NCA聚合製備的藥物。[1][2]

相關資料

參考

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Polypeptide Nanomaterials 1–4. Soft Matter and Biomaterials on the Nanoscale: World Scientific. 2020: 115–180. Bibcode:2020smb3.book..115K. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Self-assembly at all scales. Science. March 2002, 295 (5564): 2418–21. Bibcode:2002Sci...295.2418W. PMID 11923529. doi:10.1126/science.1070821. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Polypeptides and 100 years of chemistry of alpha-amino acid N-carboxyanhydrides. Angewandte Chemie. September 2006, 45 (35): 5752–84. PMID 16948174. doi:10.1002/anie.200600693. 
  4. ^ Synthetic polypeptides: from polymer design to supramolecular assembly and biomedical application. Chemical Society Reviews. October 2017, 46 (21): 6570–6599. PMID 28944387. doi:10.1039/C7CS00460E. 
  5. ^ Smart and genetically engineered biomaterials and drug delivery systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences. September 2003, 20 (1): 1–16. PMID 13678788. doi:10.1016/S0928-0987(03)00164-7. 
  6. ^ Recent advances in amino acid N-carboxyanhydrides and synthetic polypeptides: chemistry, self-assembly and biological applications. Chemical Communications. January 2014, 50 (2): 139–55. PMID 24217557. doi:10.1039/c3cc46317f. 
  7. ^ Ueber die Glycin-carbonsäure [About the glycine-carboxylic acid]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1906, 39: 857–61 [2021-10-18]. doi:10.1002/cber.190603901133. （原始內容存檔於2021-10-20） （德語）. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 Synthetic polypeptides for biomedical applications. Prog. Polym. Sci. 2007, 32 (8–9): 858–875. doi:10.1016/j.progpolymsci.2007.05.010. 
  9. ^ Amide bond formation and peptide coupling. Tetrahedron. 2005, 61 (46): 10827–52. doi:10.1016/j.tet.2005.08.031. 
  10. ^ (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1h,3h-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole-borane Complex. Org. Synth. 1997, 74: 50. doi:10.15227/orgsyn.074.0050. 
  11. ^ Improved synthesis of O-linked, and first synthesis of S- linked, carbohydrate functionalised N-carboxyanhydrides (glycoNCAs). Organic & Biomolecular Chemistry. September 2007, 5 (17): 2756–7. PMID 17700840. doi:10.1039/b707563d. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 12.3 12.4 Synthesis of nearly monodisperse polystyrene–polypeptide block copolymers via polymerisation of N-carboxyanhydrides. Chemical Communications. 2003, (23): 2944–2945. PMID 14680253. doi:10.1039/b308990h. 
  13. ^ My contributions to science and society. The Journal of Biological Chemistry. April 2005, 280 (17): 16529–41. PMID 15718236. doi:10.1074/jbc.X400013200. 
  14. ^ Tian, Zi-You; Zhang, Zhengchu; Wang, Shuo; Lu, Hua. A moisture-tolerant route to unprotected α/β-amino acid N-carboxyanhydrides and facile synthesis of hyperbranched polypeptides. Nature Communications. 2021-10-04, 12 (1): 5810 [2021-10-19]. ISSN 2041-1723. PMC 8490447  . PMID 34608139. doi:10.1038/s41467-021-25689-y. （原始內容存檔於2021-10-19） （英語）. 
  15. ^ Peptide synthesis using o-nitrophenylsulfenyl N-carboxy alpha-amino acid anhydrides. The Journal of Organic Chemistry. September 1975, 40 (19): 2697–2702. PMID 1177065. doi:10.1021/jo00907a001. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 16.3 16.4 Amino Acid Derived Nickelacycles: Intermediates in Nickel-Mediated Polypeptide Synthesis. Journal of the American Chemical Society. 1998, 120 (17): 4240–4241. doi:10.1021/ja980313i. 
  17. ^ Aqueous Ring-Opening Polymerization-Induced Self-Assembly (ROPISA) of N-Carboxyanhydrides (PDF). Angewandte Chemie. January 2020, 59 (2): 622–626 [2021-10-18]. PMID 31650664. doi:10.1002/ange.201912028. （原始內容存檔 (PDF)於2021-10-18）. 
  18. ^ 18.0 18.1 Ring-Opening Polymerization of N-Carboxyanhydride-Induced Self-Assembly for Fabricating Biodegradable Polymer Vesicles. ACS Macro Letters. 2019-10-15, 8 (10): 1216–1221. doi:10.1021/acsmacrolett.9b00606. 
  19. ^ Development of a liver-targeted siRNA delivery platform with a broad therapeutic window utilizing biodegradable polypeptide-based polymer conjugates. Journal of Controlled Release. June 2014, 183: 124–37. PMID 24657948. doi:10.1016/j.jconrel.2014.03.028. 
  20. ^ Chemically tunable mucin chimeras assembled on living cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. October 2015, 112 (41): 12574–9. Bibcode:2015PNAS..11212574K. PMC 4611660  . PMID 26420872. doi:10.1073/pnas.1516127112. 
  21. ^ Direct synthesis of imidazolidin-4-ones via cycloadditions of imines with a Leuchs' anyhdride. Tetrahedron Letters. 2015, 56 (20): 2590–2. doi:10.1016/j.tetlet.2015.04.002. 
  22. ^ 22.0 22.1 22.2 N-carbamoyl-alpha-amino acids rather than free alpha-amino acids formation in the primitive hydrosphere: a novel proposal for the emergence of prebiotic peptides. Origins of Life and Evolution of the Biosphere. February 1998, 28 (1): 61–77. Bibcode:1998OLEB...28...61T. PMID 11536856. doi:10.1023/A:1006566810636. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 Synthesis of long prebiotic oligomers on mineral surfaces. Nature. May 1996, 381 (6577): 59–61. Bibcode:1996Natur.381...59F. PMID 8609988. doi:10.1038/381059a0. 
取自「https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=氨基酸N-羧基环内酸酐&oldid=80681936」