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阿米洛利

化合物

阿米洛利 （英语：Amiloride）以商品名Midamor等于市面销售，是种通常与其他药物一起使用以治疗高血压，或是因心脏衰竭或肝硬化引发水肿的药物。[1][2]此药物属于一种保钾利尿剂（英语：potassium-sparing diuretic）。阿米洛利经常与另一利尿剂（例如噻嗪类利尿剂或环利尿剂）一起使用。[2]此药物经由口服的方式给药。摄入后约两小时开始发生作用，效力约可持续一天。[2]

阿米洛利
临床数据
商品名（英语：Drug nomenclature）Midamor及其他
其他名称MK-870
AHFS/Drugs.comMonograph
怀孕分级
  • 澳: C
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度易于吸收, 15–25%
血浆蛋白结合率~23%
药物代谢Nil
药效起始时间（英语：Onset of action）2小时 (于6–10小时期间达到高峰, 效果可持续~24小时)
生物半衰期6-9小时
排泄途径尿液 (20–50%), 粪便 (40%)
识别信息
  • 3,5-diamino-6-chloro-N-(diaminomethylene)pyrazine-2-carboxamide
CAS号2016-88-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.018.205 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C6H8ClN7O
摩尔质量229.63 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点240.5至241.5 °C（464.9至466.7 °F）
  • Clc1nc(C(=O)\N=C(/N)N)c(nc1N)N
  • InChI=1S/C6H8ClN7O/c7-2-4(9)13-3(8)1(12-2)5(15)14-6(10)11/h(H4,8,9,13)(H4,10,11,14,15) checkY
  • Key:XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N checkY

使用后常见的副作用有高血钾症、呕吐、食欲不振、皮疹和头痛。[1]有肾脏问题、糖尿病和年事已高者罹患高血钾症的风险更大。[1]阿米洛利可阻断肾单位远曲小管（英语：distal convoluted tubule）末段、连接管和集合管的上皮钠通道（英语：epithelial sodium channel）（ENaC），[3]这种作用机制既会降低钠离子于肾单位管腔（英语：Lumen (anatomy)）中被吸收，也可减少钾离子向管腔分泌。[2]

阿米洛利于1967年制成。[4]目前已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[5]

医疗用途

阿米洛利可与噻嗪类利尿剂合并使用以治疗高血压，或在较少情况下会与环利尿剂合并使用以治疗心脏衰竭。阿米洛利的保钾作用可抵消噻嗪类利尿剂或环利尿剂经常引起的低血钾症状，这对需要经常维持正常钾水平的人群尤为重要。[6]例如服用毛地黄属（即地高辛）的人如果体内钾水平过高，发生心律失常的风险就会更高。[6]美国心脏学会（英语：American College of Cardiology）/美国心脏协会临床实务指引工作小组发布的2017年临床实务指引以阿米洛利疗效不大，而将其列为"次要"口服降血压药，。[7]对于已经服用噻嗪类利尿剂、血管张力素转化酶抑制剂(ACE-i) 或血管张力素II型受体拮抗剂（ARB）和钙通道阻滞剂的难治性高血压患者，添加阿米洛利（或螺内酯）会比添加β受体阻滞剂（毕索洛尔）或是Alpha-1阻滞剂（英语：alpha-1 blocker）（多萨坐（英语：doxazosin））会有更好的降血压作用。将氢氯噻嗪与阿米洛利联合使用，后者对血压和血糖耐受性会产生积极作用。[8]阿米洛利可能有助于预防噻嗪类利尿剂的代谢副作用，而患者得以使用更高剂量的噻嗪类药物（与最初研究的方式一致）。[9]

阿米洛利是种对有利德尔综合征患者的首选治疗方法，[10]此病症的特征是高血压、低血钾和代谢性碱中毒，并伴随低血浆肾素活性和低醛固酮。患有利德尔综合征的人因上皮钠通道上调的基因突变（通道位于肾脏远曲小管末端和集合管的极化上皮细胞的顶膜中），[11]由于利德尔综合征通常涉及上皮钠通道上调，导致钠和水潴留以及低钾血症，阿米洛利可作为上皮钠通道抑制剂，促进钠排泄并具保钾作用，让钾恢复到正常水平。[12]

阿米洛利可作为单一疗法（单一药物疗法）或作为其他利尿剂（例如氢氯噻嗪、呋塞米等）的辅助疗法，以治疗肝硬化引起的腹水和水肿。[6]美国肝病研究协会（英语：American Association for the Study of Liver Diseases） (AASLD) 于2012年发表的临床实践指南指出，如果患者为治疗腹水而不能耐受螺内酯（例如因男性乳腺发育产生的副作用）时，可用阿米洛利替代，但阿米洛利有成本上及疗效不显著的因素，并非首选药物。[13]

特定人群

糖尿病患者

糖尿病患者出现肾脏问题的风险较高，而肾脏问题会增加他们发生高血钾症的风险。在糖尿病患者中使用阿米洛利需要仔细监测钾和肾功能以防止毒性发生。[6]

肾功能不佳

肾功能较差的人具有较高发生高血钾症的风险。[6]

哺乳期

目前并无针对采母乳哺育婴儿妇女使用阿米洛利的研究。虽然利尿剂会影响泌乳，但如没同时服用其他利尿剂，阿米洛利本身不太可能导致泌乳困难。[14]

妊娠期

在动物试验中使用阿米洛利的数据显示此药物不会对发育中的胎儿构成风险。然而在器官形成（英语：Organogenesis）过程中同时与乙酰唑胺合并使用时，阿米洛利有增加肾脏和输尿管异常的风险。有限的人体数据显示个体于怀孕期间使用（在怀孕的头三个月），与特定的先天性男性生殖器尿道下裂有关联，如果在整个怀孕期间服用，则存在轻度宫内生长受限的风险。[15]

禁忌症

有肾脏问题（例如无尿症、急性或慢性肾脏病或是糖尿病肾病）、血钾升高的人或对阿米洛利或特定配方中的任何成分过敏的人禁用阿米洛利。在大多数情况下，已服用保钾药物（例如螺内酯或氨苯蝶啶（英语：triamterene））或正在服用钾补充剂（例如氯化钾（英语：potassium chloride））的人也禁止使用。[1]

不良影响

一般而言，人体对阿米洛利通常具有良好的耐受性。[16]使用后常见的不良反应有血钾升高、轻微皮疹、头痛和消化道副作用。[1]高血钾浓度导致的轻微症状有皮肤感觉异常（英语：Paresthesia）、肌肉无力或感觉疲劳，但较严重的症状可能会是四肢弛缓性瘫痪（英语：flaccid paralysis）、心跳过缓，甚至是休克。[1]

过量

目前尚无服用阿米洛利过量的数据，但预计过量会产生与其治疗效果一致的效果 - 例如过度利尿引发的脱水，以及高血钾引起的电解质失衡。目前尚不清楚阿米洛利是否可以利用血液透析去除，也没针对它的特效解毒剂。高血钾症可以治疗，但通常是支持性的。[16]

与其他药物交互作用

阿米洛利与其他药物合并使用时可能会产生严重的药物相互作用，而增加患者血液中的钾含量，导致高血钾症。[17]例如阿米洛利与血管张力素转化酶抑制剂（如赖诺普利）或血管张力素II型受体拮抗剂（如氯沙坦（英语：losartan））合并使用，可能会导致血液中钾含量升高，因此需要经常监测。[17]

药理学

作用机转

利尿

阿米洛利透过直接阻断上皮钠通道发挥作用而促进体内钠和水的流失，并减少钾的排泄。[18][19]此药通常与噻嗪类利尿剂合并使用以抵消低钾作用。由于阿米洛利有保钾能力，可能会发生高血钾症。同时服用血管张力素转化酶抑制剂、血管张力素II型受体拮抗剂、其他保钾利尿剂或任何含钾补充剂的患者，发生高血钾症的风险会因而增加。

药物动力学

吸收

口服阿米洛利的生物利用度为50%。于饮食期间服用会减少吸收量约达30%，但不会影响吸收率。然而在饮食期间一起服用将有助于减少其消化道副作用的发生率。阿米洛利的利尿作用在服用后2小时内开始，在6-10小时内达到高峰。利尿作用可维持约24小时。[1]

分布

阿米洛利可穿过胎盘，并进入母亲的乳汁中。[1]

代谢

阿米洛利不经肝脏代谢。[1]而氨苯蝶啶（一种上皮钠通道抑制剂（利尿剂）） 则会被肝脏代谢。[20]

排泄

大约50%的阿米洛利以原形经由肾脏排出，而约40%则经由粪便排出。阿米洛利在人体的生物半衰期为6至9小时，肾功能较差的人，其体内生物半衰期可能会延长。[1]

 
纯阿米洛利粉末的照片。

历史

阿米洛利首先由Merck Sharp和Dohme Research Laboratories两机构于20世纪60年代末期合成后而发现其作用。[21]

此药物于1981年10月5日获得美国食品药物管理局（FDA）批准用作医疗用途。[22]

社会与文化

阿米洛利因被认为有掩蔽剂（英语：Masking agent）作用而被世界反兴奋剂组织列入禁用物质清单。[23]阿米洛利等利尿剂借由促进利尿而降低人体内兴奋剂的浓度，发挥掩蔽作用。[20]前述清单也包括其他保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶和螺内酯。 于2008年，呈兴奋剂阳性的尿液样本中有3%可检测出阿米洛利和氨苯蝶啶的成分。[20]

配方与商品名称

  • 阿米洛利盐酸盐
    • Midamor（美国）
  • Co-amilozide（阿米洛利盐酸盐与氢氯噻嗪复方剂）
  • Co-amilofruse（阿米洛利盐酸盐与呋塞米复方剂）
  • 阿米洛利盐酸盐与回旋鹏丁酮（英语：cyclopenthiazide）复方剂
  • 阿米洛利盐酸盐与呋喃苯丙酸酐（英语：bumetanide）复方剂

研究

阿米洛利已作为抗癌药物伊马替尼的辅助药物，进行过体外测试，显示出具有协同作用。阿米洛利的改良版本正被研究用于治疗白血病。[24]

 
阿米洛利及类似物5'-(N,N-dimethyl)-amiloride (DMA)、5-N-ethyl-N-isopropyl amiloride (EIPA)和5-(N,N-hexamethylene)-amiloride (HMA)的化学结构图。

有证据显示阿米洛利的分子标靶 - 上皮钠离子通道也可能与囊肿性纤维化疾病有关，原因是它会影响肺部的黏液 。[18]已有阿米洛利雾化剂在临床试验中进行测试，但长期临床试验未能显示出太大的实用性。有第三代阿米洛利类似物[25]显示具有更好的药物动力学特性，正在研究中。[18]

 
阿米洛利与其中一种第三代类似物（N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate）的化学结构图对比。

在人体试验中发现阿米洛利可减轻因接触酸而引起的疼痛，而显示阿米洛利在未来治疗疼痛时有发挥作用的可能。[18]

参考文献

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外部链接

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