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依法韦仑

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依法韦仑（英语：Efavirenz，简称EFV） 以Sustiva等品牌于市面贩售，是一种用于治疗和预防爱滋病的抗反转录病毒药物。[1]通常是建议与其他抗反转录病毒药物一起使用。[1]它也可用于针刺伤害或其他潜在暴露后的预防感染用途。[1]此药物既可单独出售，[1]也可以依法韦伦/恩曲他滨/替诺福韦（英语：efavirenz/emtricitabine/tenofovir）[1]复方剂的形式贩售。[1]此药物透过口服方式给药。[1]

依法韦仑
临床资料
读音/ɪˈfævɪrɛnz/ i-FAV-i-renz
商品名（英语：Drug nomenclature）Sustiva,、Stocrin及其他[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa699004
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径口服给药 (胶囊剂, 片剂)
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度40–45% （空腹条件下）
血浆蛋白结合率99.5–99.75%
药物代谢肝脏 (透过CYP2A6（英语：CYP2A6）与CYP2B6介导)
药效起始时间（英语：Onset of action）3–5小时
生物半衰期40–55小时
排泄途径肾脏 (14–34%) ， 粪便 (16–61%)
识别信息
  • (4S)-6-Chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazin-2-one
CAS号154598-52-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.149.346 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C14H9ClF3NO2
摩尔质量315.68 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O=C1Nc2ccc(Cl)cc2[C@@](C#CC2CC2)(C(F)(F)F)O1
  • InChI=1S/C14H9ClF3NO2/c15-9-3-4-11-10(7-9)13(14(16,17)18,21-12(20)19-11)6-5-8-1-2-8/h3-4,7-8H,1-2H2,(H,19,20)/t13-/m0/s1 checkY
  • Key:XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N checkY

使用依法韦仑常见的副作用有皮疹、恶心、头痛、疲倦感和睡眠问题。[1]有些皮疹可能会严重到如史蒂芬斯－强森症候群般的程度。[1]严重的副作用有忧郁、兴起自杀念头、肝脏问题和癫痫发作。[1]怀孕期间使用对于胎儿并不安全。[1]此药物是一种非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI)，经由阻断反转录酶的功能发挥作用。[1]

依法韦仑于1998年在美国[1]获得批准用于医疗用途，并于1999年在欧盟获得批准用于医疗用途。[4]它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。.[5]截至2016年，市面上有其通用名药物流通。[6][7]

医疗用途

对于先前未接受过治疗的爱滋病患者，美国卫生及公众服务部抗反转录病毒指南小组建议将依法韦伦与恩曲他滨/替诺福韦（商品名舒发泰）联合使用，作为成人和青少年[8]和儿童[9]首选的NNRTI治疗方案之一。

依法韦仑也与其他抗反转录病毒药物联合使用，作为强化暴露后预防疗法中的一种，以降低某些群体的重大爱滋病风险曝露（例如针刺伤害、某些类型的无保护性行为等）的风险。[10][11]

怀孕与哺乳期间

个体在怀孕期的前三个月可安全使用此药物。[12]依法韦伦会进入母乳，而让接受母乳哺育的婴儿接触到此药物。[13]

禁忌症

以前使用过此药物并出现过敏反应的人应避免使用。过敏反应包括有史蒂芬斯－强森症候群、中毒性皮疹和多形性红斑（英语：erythema multiforme）。[3]

不良反应

常见的不良反应有神经精神影响，包括睡眠障碍（如恶梦、失眠、睡眠中断和嗜睡症）、头晕、头痛、眩晕、视力模糊、焦虑和认知障碍（包括疲劳、意识模糊（英语：Confusion）和记忆力与注意力障碍） 及忧郁，（包括兴起自杀念头）。[14][15]有些人会有欣快的感觉。[14]

可能会出现皮疹和恶心问题。[3]

服用依法韦伦可能会导致部分尿液的大麻检测结果呈假阳性。[16][17]

依法韦伦可能会将QT间期延长，因此不应用于罹患，或是有扭转型尖峰（英语：orsades de pointes）（一种特定类型的心律不整）风险的族群。[18]

对于有癫痫发作病史的成人和儿童，使用依法韦伦可能会导致惊厥。[3]

与其他药物交互作用

依法韦伦在肝脏中被属于细胞色素P450系列的酵素（包括CYP2B6和CYP3A4）分解。[3]依法韦伦斯是这些酵素的基质，会降低需要相同酵素代谢其他药物的能力。[3]然而依法韦伦也会诱导这些酶，表示酶活性会因此增强，且会强化CYP2B6和CYP3A4对其他药物的代谢。[3]同时服用依法韦伦和其他由相同酵素代谢的药物的个体可能需要增加或减少药物剂量。

会受依法韦伦会影响的一组药物是蛋白酶抑制剂 （用于治疗爱滋病）。依法韦伦会降低血液中大多数蛋白酶抑制剂（包括安普那韦、阿扎那韦和茚地那韦（英语：indinavir））的水平。[3]当血液中的蛋白酶抑制剂在较低水平时，服用这两种药物将不会发生作用，表示会因而导致爱滋病病毒不停止复制，且可能对蛋白酶抑制剂产生抗药性。

依法韦伦也会影响用于治疗泌尿道感染等抗真菌药的作用。依法韦伦可降低伏立康唑（英语：voriconazole）、伊曲康唑、酮康唑和泊沙康唑（英语：posaconazole）等抗真菌药的血液浓度（与对蛋白酶抑制剂的效果类似）。[3]由于血液中抗真菌药物水平降低，可能对服用这两种药物的人无效，表示引起感染的真菌可能会对抗真菌药产生抗药性。

作用机转

抗爱滋病作用

依法韦仑属于NNRTI类抗反转录病毒药物。核苷和非核苷反转录病毒药物均能抑制相同的标靶，即反转录酶（一种将病毒RNA转录为DNA的重要病毒酶）。NNRTI透过结合到远离活性位点（称为NNRTI位置）的不同位点来发挥变构作用，此与结合酵素活性位点的核苷反转录酶病毒药物不同。

依法韦仑对治疗HIV-2爱滋病无效，因为HIV-2反转录酶的位置具有不同的结构，而具有对NNRTI类药物的内在抗药性。[19]

由于大多数NNRTI均结合在相同的位置，因此对依法韦伦具有抗药性的病毒株通常也对其他NNRTI如奈韦拉平和地拉韦定（英语：delavirdine）具有抗药性。使用依法韦伦治疗后观察到最常见的突变是K103N，使用其他NNRTI治疗也可观察到这种突变。[3]NRTIs和依法韦伦具有不同的结合标靶，因此发生交叉耐药性的可能性很低。同样的，依法韦伦和蛋白酶抑制剂也不容易发生交叉耐药性。[1]

神经精神效应

截至2016年，对于依法韦伦产生神经精神不良反应的机制尚不清楚。[14][15]依法韦仑似乎具有神经毒性，可能是透过干扰粒线体功能而产生，而粒线体功能可能是经由抑制肌酸激酶而引起，但也可能是透过破坏粒线体膜或干扰一氧化氮生物化学效用所引起。 [14]一些神经精神不良反应可能是透过大麻素受体（英语：cannabinoid receptor）或5-HT2A受体（英语：5-HT2A receptor）的活性而介导，但依法韦伦与许多中枢神经系统受体均会相互作用，此点目前尚未厘清。[14]神经精神不良反应与剂量多寡有关联。[14]

化学性质

依法韦仑的化学名称为(4S)-6-氯-4-(2-环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-1H-3,1-苯并恶嗪-2-酮（(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one）。其经验式为C14H9ClF3NO2。依法韦仑是一种白色至淡粉红色结晶粉末，分子量为315.68克/摩尔（g/mol），几乎不溶于水（<10微克/毫升（μg/mL））。

历史

依法韦伦于1998年9月21日获得美国食品药物管理局（FDA）批准作医疗用途。[20]

FDA于2016年2月17日批准由迈兰药业所生产的通用名药物。[6][7]

泰国政府制药组织（英语：Government Pharmaceutical Organization）（GPO）于2018年底宣布将于获得世界卫生组织（WHO）批准后生产依法韦伦。[21]依法韦仑由杜邦制药公司（Du pont Pharma）发现，产品代号为DMP266。欧洲国家于1999年5月取得依法韦仑的生产许可。[22]

社会与文化

定价资讯

于2016年7月，一个月份量的600毫克依法韦仑剂量的成本约为1,010美元。[23]2007年，默克集团在某些开发中国家和主要受爱滋病影响的国家提供依法韦伦，每日剂量的价格约为0.65美元。[24]一些新兴国家则选择购买印度药厂制造的通用名药物。[25]

截至2012年6月，于泰国一个月的依法韦仑/恩曲他滨用量的价格为2,900泰铢（90美元），泰国有一项针对无力承担药物费用的患者的社会计划。截至2018年，泰国在国内生产依法韦伦，GPO生产的每瓶30片600毫克的售价为180泰铢。而泰国进口的依法韦仑零售价每瓶超过1,000泰铢。GPO在2018年将其产能的2.5%用于生产4,200万依法韦伦片剂，同时用于出口和国内使用。菲律宾以5,100万泰铢的价格订购约30万瓶的泰国制品。[21]

南非的通用名药物制造大厂Aspen Pharmacare（英语：Aspen Pharmacare）已获得许可，将生产此种抗反转录病毒药物，以便宜的价格向撒哈拉以南非洲地区分销。[26]

娱乐用途

据报导在南非，有透过压碎和吸食依法韦伦片剂以达到所谓的致幻和解离作用，而发展出滥用依法韦伦的形式，此药物被混入名为whoonga（英语：whoonga）和nyaope的成瘾物质中而被利用。[27][28][29][30]

品牌

截至2016年，依法韦伦在多个司法管辖区以品牌Adiva、Avifanz、Efamat、Efatec、Efavir、Efavirenz、Efcure、Eferven、Efrin、Erige、Estiva、Evirenz、Filginase、Stocrin、Sulfina V、Sustiva、Virorrever和Zuletel贩售。[31]

截至2016年，依法韦伦/替诺福韦/恩曲他滨复方剂在多个司法管辖区以品牌Atripla、Atroiza、Citenvir、Oditec、Teevir、Trussiva、Viraday和Vonavir贩售。[31]

截至2016年，依法韦伦/替诺福韦和拉米夫定的复方剂以Eflaten品牌销售。[31]

参考文献

  1. ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 Efavirenz. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-11-28]. （原始内容存档于2016-11-17）. 
  2. ^ Product monograph brand safety updates. Health Canada. 2016-07-07 [2024-04-03]. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 Sustiva- efavirenz capsule, gelatin coated Sustiva- efavirenz capsule, gelatin coated Sustiva- efavirenz tablet, film coated. DailyMed. 2019-10-29 [2020-10-15]. 
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