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恩替卡韦

化合物
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恩替卡韦（英语：entecavir）以商品名称Baraluc（博路定）于市面上销售，是一种抗病毒药物，用于治疗B型肝炎病毒感染。[5]对于同时患有爱滋病和B型肝炎的患者，也应同时施用抗反转录病毒药进行治疗。[5]恩替卡韦以片剂或溶液形式，经口服方式给药。[5]

恩替卡韦
临床资料
读音/ɛnˈtɛkəvɪər/ en-TEK-ə-veer
商品名（英语：Drug nomenclature）Baraclude及其他
其他名称ETV, BMS-200475-01
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa605028
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度n/a (≥70)[2]
血浆蛋白结合率13% (in vitro)
药物代谢可忽略不计
生物半衰期128–149小时
排泄途径肾脏（62–73%）
识别信息
  • 2-Amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylidenecyclopentyl]-1H-purin-6-one
CAS号142217-69-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.111.234 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C12H15N5O3
摩尔质量277.28 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点220 °C（428 °F） 该值适用于恩替卡韦水合物，且为最小值[4]
  • C=C1C(CC(C1CO)O)N2C=NC3=C2N=C(NC3=O)N
  • InChI=1S/C12H15N5O3/c1-5-6(3-18)8(19)2-7(5)17-4-14-9-10(17)15-12(13)16-11(9)20/h4,6-8,18-19H,1-3H2,(H3,13,15,16,20)/t6-,7-,8-/m0/s1 ☒N
  • Key:QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N ☒N

使用后常见的副作用有头痛、恶心、高血糖和肾功能降低。[5]严重的副作用有肝肿大、乳酸性酸中毒以及停药后出现肝炎。[5]为前述可能发生的严重副作用，美国食品药物管理局（FDA）要求于药物标签中加上黑框警告。[6]虽然个体于怀孕期间使用似乎不会对于胎儿造成任何危害，但此方面尚未有充分研究，仍须谨慎。[1]恩替卡韦是逆转录酶抑制剂 (NRTI) 药物家族中的一种。[5][7]它透过阻断反转录酶来防止B型肝炎病毒繁殖而发挥作用。[5]

恩替卡韦于2005年获准用作医疗用途。[5]它已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[8]市面上有其通用名药物流通。

医疗用途

恩替卡韦主要用于治疗成人和两岁及以上儿童，具有活跃病毒复制且肝功能异常之慢性B型肝炎患者。[2]它也用于预防肝脏移植后发生的B型肝炎病毒的再感染，[9]以及治疗同时感染B型肝炎病毒的爱滋病患者。虽然恩替卡韦对爱滋病具有较弱的治疗活性，但在无完全抑制性抗反转录病毒治疗下，不建议单独使用恩替卡韦于爱滋病/B型肝炎共感染患者。[10]因为单独使用恩替卡韦可能会选择性地导致艾滋病病毒对拉米夫定和恩曲他滨（两者皆为抗反转录药物）产生抗药性。[11]

恩替卡韦的疗效已经多项随机、双盲、多中心试验的研究中证实。口服形式的恩替卡韦是有效且使用者耐受性良好的药物。[12]

怀孕时期与母乳哺育时期使用

目前尚无对此充分且良好对照研究，相关个体在使用时应谨慎。[1]

副作用

大多数使用恩替卡韦的个体几乎没副作用发生。[13]如果有的话，最常见的是头痛、疲劳、头晕和恶心。[2]较不常见的副作用有失眠和消化道症状，如胃酸过多、腹泻和呕吐。[14]

严重副作用有乳酸性酸中毒、肝毒性（英语：Hepatotoxicity）、肝肿大和脂肪肝。[2]

化验室检查可能显示使用者的麸丙转胺酶 (ALT) 升高、血尿、糖尿和脂酶升高。[2]建议使用者定期进行肝功能和血液学监测。[2]

作用机转

恩替卡韦是一种核苷类似物（英语：Nucleoside analogue），[15]或更具体而言，是一种脱氧鸟苷类似物，属于一类碳环核苷（英语：Carbocyclic nucleoside），在病毒复制（英语：Viral replication）过程中将反转录、DNA复制和转录抑制住。其他的核苷和核苷酸类似物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦和替诺福韦。

恩替卡韦可透过降低B型肝炎病毒繁殖和感染新细胞的能力来减少血液中B型肝炎病毒的数量。[16]

给药

恩替卡韦是供口服使用的片剂或溶液。使用剂量取决于人的体重。[2]建议2岁以上、体重超过30公斤的儿童方可使用，在饭前或饭后至少2小时空腹时服用，且尽量在每天同一时间服用。 2岁以下儿童不宜使用。也建议肾功能下降的人要调整剂量。[2]

药物发展历史

  • 1992年：此药物最初源自施贵宝（必治妥施贵宝药厂的前身之一）开发抗疱疹病毒计画（药物代号SQ-34676）中的一项。[17]
  • 1997年：比治妥施贵宝（简称BMS）开发的一种抗病毒核苷类似物（药物代号BMS 200475），在细胞株中显示出对B型肝炎病毒、HSV-1（一种DNA病毒，常见于引起唇疱疹）、HCMV（一种DNA病毒，属于β型疱疹病毒）、VZV（一种DNA病毒，引起水痘和带状疱疹）具有活性，而对爱滋病毒或流行性感冒病毒几乎没活性。[18]
  • BMS 200475及其衍生化合物在HepG2.2.15细胞株（一种经过基因工程改造的肝癌细胞株）中显示出对B型肝炎病毒具优越活性，促使研究人员进一步研究。[18]
  • 由于该化合物是鸟嘌呤核苷类似物，因此被证明是B型肝炎病毒更具选择性的有效抑制剂。[19]
  • 1998年：该化合物与多种核苷类似物 - 三磷酸酯（英语：Trimethyl phosphate）（NAs-TP）相比，在in vitro（体外）证明对肝炎病毒聚合酶具抑制作用。[20]
  • 代谢研究显示该化合物更容易被磷酸化，而转化为具有生物活性的三磷酸形式。[21]
  • 对美洲土拨鼠慢性B型肝炎模型进行3年的治疗，显示出该化合物持续的抗病毒和延长寿命的功效，且未检测到耐药性出现。[22]
  • 体外研究该化合物对拉米夫定耐药B型肝炎病毒具抑制作用。[23]
  • 该化合物在体内对HBeAg（B型肝炎病毒表面抗原）阳性及阴性患者均较拉米夫定具有更优越的活性[24][25]
  • 该化合物对使用拉米夫定治疗无效的B型肝炎患者具有较佳的治疗效果。[26]
  • 恩替卡韦于2005年3月获得FDA批准用作医疗用途。[27]

专利资讯

比治妥施贵宝是恩替卡韦（商品名称Baraclude）在美国和加拿大的原始专利持有者。Baraclude的专利于2015年到期。[28][29]此药物专利权是比治妥施贵宝（专利所有者）和梯瓦制药(美国)（通用名药物制造商）在美国发生诉讼的焦点。这起诉讼经由美国联邦巡回区上诉法院审理，最终因该专利所涉及的技术在当时已属众所周知，法院认定其为显而易见，并于2014年6月宣布专利无效，此判决在制药产业引发不小关注。

梯瓦制药(美国)于2014年8月获得FDA批准，将Bararude0.5毫克和1毫克片剂的通用名药物上市，[30]印度药厂Hetero Drugs（英语：Hetero Drugs）生产的通用名药物于2015年8月21日获得FDA批准上市，[31]另一大型印度药厂Aurobindo Pharma（英语：Aurobindo Pharma）生产的通用名药物于2015年8月26日获得FDA批准上市。[32]

参考文献

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