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异染性脑白质退化症

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异染性脑白质退化症（Meta-chromatic leuko-dystrophy、MLD，亦称:异染性脑白质营养不良症、芳基硫酸酯酶A缺乏症<Arylsulfatase A deficiency/ARSA deficiency>、Greenfield's disease）为一种溶酶体贮积症(lysosomal storage disease)，将MLD的神经纤维切片以结晶紫染色结果不呈紫色而呈黄褐色、故名之"异染性"(meta-chromatic)，一般归于脑白质营养不良(leukodystrophies)的类别、同于鞘脂质代谢障碍(sphingolipidoses)，因其影响神经鞘脂质(sphingolipids)的代谢。而脑白质营养不良影响髓磷脂的"生长"和/或"发展"，而"脂质"的被覆是作为周围神经纤维的"阻隔体"(insulator)贯穿整个中枢和外周的神经系统。MLD亦涉及脑苷脂的积累。[1][2] 异染性脑白质退化症、如同大多数的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一样，存有“常染色体隐性遗传模式”。[2]

异染性脑白质退化症
(Metachromatic leukodystrophy)
脑硫脂的结构式
症状失智症
类型sphingolipidosis[*]、rare hereditary metabolic disease with peripheral neuropathy[*]、rare genetic epilepsy[*]、unclassified primitive or secondary maculopathy[*]、metabolic disease with dementia[*]、hereditary retinal dystrophy[*]、rare dyslipidemia[*]、neurometabolic disease[*]、sphingolipidosis with epilepsy[*]、sulfatidosis[*]、疾病
分类和外部资源
医学专科内分泌学、​神经学
ICD-115C56.02
ICD-10E75.2
ICD-9-CM330.0
OMIM250100
DiseasesDB8080
MedlinePlus001205
eMedicineped/2893
MeSHD007966
Orphanet512
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原因

 
此图显示出MLD的干扰途径

MLD是因染色体#22q13.31ARSA基因之缺失，直接导致芳基硫酸酯酶A(ARSA)的缺乏所引起，[3] 并且通常其特征在于"酶的活性"不足人体所能控制的10％。[4] 如果没有这种酶，脑硫脂在身体的许多组织中积聚无法分解（MLD 有较高水平的脑硫脂；相对的、阿兹海默症有较低水平的脑硫脂），最终会破坏神经系统的"髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一种脂肪覆盖体，作用是保护神经纤维。没有髓鞘，在大脑的中枢神经(中枢神经系统-CNS)及外周神经(外周神经系统-PNS)的控制功能，其中包括肌肉的移动等活动，就"不再正常地运作"。最近的一项研究主张"脑硫脂"不完全对MLD的症状负责，因为脑硫脂是无毒的。有人已提出"溶血脑硫脂"(溶血硫脑苷脂/lyso-sulfatide)由于其体外细胞毒性的作用而引起MLD。而"脑硫脂"已去除它的酰基、因之不完全会激起MLD病症。[5]

遗传学

 
MLD"常染色体隐性"之继承概率图

MLD为一种“常染色体隐性遗传模式”。在"每个出生婴儿"的继承概率如下：

  • 如果父母双方都是"带原者"：
    • 25%(1/4)的小孩将会有此病症。
    • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
    • 25%(1/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。
  • 如果父母只有一方"感染"，而另一方"没有感染MLD"：
    • 0%(0)的小孩将会有此症状 -- 父母只有一方受到感染，另一方总是遗传正常基因。
    • 100%(4/4)小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
  • 如果父母只有一方为带原者，而另一方没有感染MLD：
    • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
    • 50%(2/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。

除了这些遗传模式出现继承概率外、还存有一种“伪-ARSA缺乏症(pseudo-(Arylsulfatase A) deficiency)”，影响到7％-15％的人口。[6][7] 有"伪-缺乏症"的人没有任何MLD的问题，除非他们也受到感染。以目前的诊断测试分析、"伪-缺乏症"呈现出"低酶"的水平，但"脑硫脂"的运作正常、因此MLD症状不存在。这种"伪-现象"造成"传统的检查法"至"新生儿筛查法"(Newborn Screening)严重的误判，因此"更新的筛选法"也正在研发。

欲了解更多信息，请参见隐性基因和显性关系等条目。此外，也可谘询<MLD基金会>的MLD遗传学网页。

发病率

估计"异染性脑白质退化症"在全世界人口中的发病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之间。[8] 有更高的发病率发生在"特定的遗传隔离群体"(certain genetically isolated populations)里、如<1比75>的以色列哈巴尼犹太人(Habbani Jews、从阿拉伯南部移民到以色列的一小群犹太人)、<1比2,500>在美国纳瓦霍族保留地的西部地区，以及<1比8000>在以色列的阿拉伯群体里。[8]

症状和MLD形式

如同其他许多会影响"脂质代谢"(lipid metabolism)的遗传性疾病一样，MLD也有多种病发期的MLD形式，如婴幼儿后期、青少年儿童期，及成人期。

  • 在"婴幼儿后期"的MLD形式，这是MLD的最常见的病发期(占病症人口的50-60％之间)，受感染的婴幼儿在出生第一年后行走困难，病发期通常分布在出生后15-24个月之间。[9] 发病症状包括肌肉萎缩及无力、肌肉强直、发育迟缓、视力逐渐丧失、导致失明、抽搐、吞咽障碍、瘫痪和痴呆。孩子可能会转为昏迷。未及时治疗，多数患有这种形式MLD的孩子会死于5岁左右，通常会更快。
  • 青少年儿童期的MLD形式(发病于3至10岁之间)，通常开始于学校的表现落后、智力减退、痴呆、或一些精神症状出现，病发的症状相似于"婴幼儿后期"，但病情发展较慢。死亡年龄为"变量"(variable)，但通常介于症状发作期的10岁至15岁之间，然而有些青少年可以继续存活至发病后数十年或更长的时间。
  • 成人期的MLD形式，通常在16岁后因精神紊乱或失智渐增等之症状显现之后开始MLD的病发。成人MLD的病情发展比"婴幼儿后期"和"青少年儿童期"的MLD形式较慢，往往病情可以拖延至十年或更久。[10]

安宁疗法、或者针灸疗法可以对MLD症状有许多帮助，[11]通常可以改善生活品质和延长寿命。

带原者和他们的家人相比之下呈现"低酶水平"("正常的酶水平"因家庭而异)，不过即使是低酶水平仍足以处理身体的"脑硫脂积累"现象。

治疗方法

由于神经系统髓鞘的缺损在时下的医学治疗上属于不可逆性，故而目前还没有确切的治疗或治愈MLD的方法，仅能针对MLD病状做改善、或安宁性治疗。"较长的青少年"或"成人"开始发病及"婴幼儿后期"的患者在症状显示后接受治疗，会拘限于疼痛和病症处理等之问题；有少数患者可用Vighafvine(抗抽筋药)来缓解痉挛的疼痛。[12]在症状前期之"婴幼儿后期"的MLD患者，以及那些青少年或成年MLD患者，要么出现"症状前期病征"或者显示"轻度至中度的症状"；而对于可选择骨髓移植(包括干细胞移植)的患者，目前正在研究，看它是否可能让MLD的症状进展放缓、或停止MLD在中枢神经系统中的症状进展。然而，结果显示MLD的症状进展在周围神经系统一直没有显著的放缓，而这些长期治疗的效果好坏参半。

几个未来的治疗方案，目前正在进行研究。这些措施包括基因治疗、酶替代疗法(Enzyme replacement therapy/ERT)、底物减少疗法(Substrate reduction therapy/SRT），及"潜在性酶增强疗法"(potentially enzyme enhancement therapy/EET)等。

一组国际研究人员及基金会在2008年组成国际MLD注册单位 （页面存档备份，存于互联网档案馆）创建和管理知识共享资源库，包括MLD的自然史(NHS)基础。该组织包括科学，学术和工业资源。然而、之后注册单位从来没有开始运作。[13]

临床试验

骨髓和干细胞移植疗法

  • 多次试验正在进行中，以不断提高疗程效益和降低骨髓和造血干细胞移植的风险。"脐血(cord blood)移植"和"降低制备程序"正在研究中。

基因治疗

主条目：基因治疗

目前正在研究两种不同的基因疗法、以之来治疗MLD病症。

  • 基因治疗与自体(Autotransplantation)干细胞移植 -- 意大利的研究人员在"圣拉斐尔特勒松"研究院 （页面存档备份，存于互联网档案馆）(San Raffaele Telethon Institute)测试"结合基因治疗干细胞移植"的新方法。[14] 计划为招募MLD患者进行"第I/II期"的临床试验、时程自意大利当局2010年3月24日批准后正式启动。最初招募的试验组为8名MLD患者，计划完成于2013年三月中旬。该试验是测试"自体"(Autologous blood donation、利用患者自身的细胞)的造血干细胞移植(HSCT)机制、在经由"血细胞路径"(route of the blood cells)将"基因修饰"(genetic modification)过再传送<"超治疗"(强调性质)的"芳基硫酸酯酶A"(ARSA enzyme)>到达"神经系统"后之有效性和安全性的评测。即利用患者自身的"干细胞"(stem cell)与基因来修正，应该可以减少或消除"嫁接"(graft)对于"宿主"(host)的并发症。并且能够对于出现在MLD病患身体里的ARSA提供长期的解决方案。在"标准试验"(bench)及动物试验下均显示出正向成果。研究人员在2013年7月公布二年来第一批3名患者的疗程成效。结果被认为有研发潜力。[15]
    • 入选标准为呈现"前期症状"之"婴幼儿后期"的小孩，及呈现"前期"和"早期"症状的青少年。查看入选标准及试验协定在这儿。[16]
    • 该试验是在意大利米兰的单一中心进行。所有费用都由研究人员支付。这是一项为期3年的研究。在2013年3月，八名初级试验患者的最后一人开始接受治疗。而且一项关怀体恤的探访活动正在进行。（2013年3月）
  • 亚洲自体干细胞基因移植 -- 亚洲首宗由香港大学李嘉诚医学院、大陆深圳市第二人民医院，及台湾的台大医院。于2014年9月为成人期MLD形式的后期患者俞润润，于深圳市第二人民医院进行亚洲首宗自体干细胞基因移植。[17] 至今患者恢复情况良好。[18]
  • 脑基因治疗 -- 在2013年的三月下旬于巴黎开始招募"第I/II期"临床试验病患、进行"脑基因"(Intracerebral Gene Therapy)治疗的临床试验，其中特殊的"向量体"(vector)载送"基因修饰过的材料"直接注射到大脑中的十几个地点。希望"修正过的细胞"来制造"酶"然后扩散到大脑的周边地区。在实验室的延伸工作及一些令人鼓舞的ALD研究 （页面存档备份，存于互联网档案馆），提供了这项试验的依据。
    • 招募5个年纪较大的小孩、年龄介于4岁及6岁之间、进行为期两年的研究。
    • 必须在过去的12个月里第一次出现过症状。
    • 附加的试验入选标准和资讯可以在这儿找到

酶替代疗法(ERT)

主条目：酶替代疗法
  • 希雷修曼(Shire Human)基因疗法 （页面存档备份，存于互联网档案馆）(希雷HGT)为英国希雷PLC （页面存档备份，存于互联网档案馆）的一个部门，2012年1月开始为它们的鞘内注射(脊髓腔内注射/IT)"HGT-1110ERT产品"之临床试验[19]招募病患。[20]
    • 入选标准
      • 第一次症状出现在2岁半之前、而目前为7岁或年龄更小的幼儿。
      • 在门诊走廊 -- 只用一只手扶著能够走10步。
      • 额外的临床试验资讯和入选标准，可以在MLD基金会网站这儿，及在临床Trials.gov （页面存档备份，存于互联网档案馆）网站上找到。
    • 这次临床试验为期38周、18个儿童以三种不同的剂量分组，且分散在多个地点进行。"不治疗"(no treatment)安慰剂组从2012年6月的试验里删除。[21]
    • 患者必须到五个试验地点之一进行每间隔一周的酶注射：丹麦哥本哈根，法国巴黎，德国蒂宾根，澳大利亚悉尼，或巴西阿雷格里港。而阿根廷的"德尔基"(Derqui)正等待批复。
    • 2013年12月被批准开始从一个新的供应商获得一个新的"鞘内注射埠口"(intrathecal port)。更详细资讯请参见MLD基金会网页。
    • HGT-1110ERT在欧洲[22]和美国[23]均是"孤儿产品"(orphan product)状态。
    • 历史: 希雷在2010年暂停"元酶静脉ERT"(Metazyme intravenous ERT)产品的开发。在2008年从赛门艾克(Zymenex)(由"希雷"收购后更名为HGT-1111)收购时它只是一个临床试验，在欧洲的"第I/II期"临床试验之后它被证明不具有足够的功效。最初的研究2008年9月完成，而且伴随著"停止供应产品给试验参与者"的扩展研究于2010年10月完成。[24][25]

底物减少疗法(SRT)

主条目：底物减少疗法
  • "白莫林南方公司"(Biomarin South、于2013年1月被"白莫林"收购之前属于拉凯隆(Zacharon)公司)在美国圣地亚哥已经启动了"溶酶体贮积症"(Lysosomal storage disorders/LSDS)的药物研发计划。这个计划是基于使用检测来量测"脑硫脂积累"(sulfatide accumulation)程度，也是为借由"培养过的纤维细胞"(cultured fibroblast)来作为研究和开发MLD"小分子药物"(small molecule drug)的方法。(此方法不同于其他的方法像是由所测得的酶活性来研发有效性药物) 至2011年7月、拉凯隆(Zacharon)公司已先开始进行化验分析工作，主要是为了"溶酶体贮积症"而进行药品研发，如此他们可以被聘雇来研究和开发MLD的药物。(2013年3月)
  • "库珀健康系统"(Cooper Health System、新泽西州)在2009年赞助治疗MLD之临床试验，以确定"维生素K拮抗剂"(华法林)的安全性和有效性。众所周知所发表的报告显示SRT是没有什么成果。[26] (2013年3月)

自然史研究

主条目：自然史研究

按此了解更多资料(目前为2014年2月)

由MLD基金会提供研究和临床试验的更新资讯

参考文献

引用

  1. ^ 道兰氏医学词典中的metachromatic leukodystrophy
  2. ^ 2.0 2.1 Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hofmann, Jeffrey. First Aid for the USMLE Step 1. McGraw-Hill. 2012: 117. 
  3. ^ Poeppel P, Habetha M, Marcão A, Büssow H, Berna L, Gieselmann V. Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic reticulum. FEBS J. March 2005, 272 (5): 1179–88. PMID 15720392. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x. 
  4. ^ Fluharty, Arvan. "Arylsulfatase A Deficiency: Metachromatic Leukodystrophy, ARSA Deficiency". GeneReviews, 2006
  5. ^ Maria Blomqvist, Volkmar Gieselmann, Jan-Eric Månsson. Accumulation of lysosulfatide in the brain of arylsulfatase A-deficient mice. Lipids in Health and Disease. 2011-02-07, 10: 28 [2018-04-02]. ISSN 1476-511X. doi:10.1186/1476-511x-10-28. 
  6. ^ Hohenschutz, C; Eich P, Friedl W, Waheed A, Conzelmann E, Propping P. Pseudodeficiency of arylsulfatase A. Human Genetics. April 1989, 45–8 [2012-09-30]. PMID 2565866. （原始内容存档于2014-03-01）. 
  7. ^ Herz, Barbara; Bach, G. Arylsulfatase A in pseudodeficiency. HUMAN GENETICS. 1984, 66: 147–150 [2012-09-30].  [永久失效链接]
  8. ^ 8.0 8.1 Metachromatic leukodystrophy （页面存档备份，存于互联网档案馆） at Genetics Home Reference. Reviewed September 2007
  9. ^ 地方中心／综合报导,"润润翻版！台中2岁女童罹患MLD绝症"[1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,ETtoday 东森新闻云,2014年02月9日 16:47. （中文）
  10. ^ 地方中心／综合报导,"募款最后一哩路，点亮MLD孩子的希望曙光还差500万"[2] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,ETtoday 东森新闻云,2014年02月27日 16:34. （中文）
  11. ^ 生活中心／综合报导,"罕病少女润润好转　忍皮肉痛周针灸5次维持体力"[3] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,ETtoday 新闻云,2014年03月16日/16:06.
  12. ^ 黄正宏医师审稿/萧雅慧编译,"MLD症候群(Metachromatic Leukodystrophy)"[4] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,财团法人罕见疾病基金会,2016年3月14日查阅.
  13. ^ MLD Registry http://www.MLDregistry.org. [2020-09-15]. （原始内容存档于2018-03-22）.  外部链接存在于|title= (帮助)
  14. ^ Biffi A, Lucchini G, Rovelli A, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy: an overview of current and prospective treatments. Bone Marrow Transplant. October 2008,. 42 Suppl 2: S2–6. PMID 18978739. doi:10.1038/bmt.2008.275. 
  15. ^ Alessandra Biffi, Eugenio Montini, Laura Lorioli, Martina Cesani, Francesca Fumagalli, Tiziana Plati, Cristina Baldoli, Sabata Martino, Andrea Calabria, Sabrina Canale, Fabrizio Benedicenti, Giuliana Vallanti, Luca Biasco, Simone Leo, Nabil Kabbara, Gianluigi Zanetti, William B. Rizzo, Nalini A. L. Mehta, Maria Pia Cicalese, Miriam Casiraghi, Jaap J. Boelens, Ubaldo Del Carro, David J. Dow, Manfred Schmidt, Andrea Assanelli, Victor Neduva, Clelia Di Serio, Elia Stupka, Jason Gardner, Christof von Kalle, Claudio Bordignon, Fabio Ciceri, Attilio Rovelli, Maria Grazia Roncarolo, Alessandro Aiuti, Maria Sessa, Luigi Naldini. Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy. Science. 2013-08-23, 341 (6148): 1233158 [2018-04-02]. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.1233158. （原始内容存档于2018-03-17） （英语）. 
  16. ^ Inclusion criteria, Therapy Description & Contact information 互联网档案馆的存档，存档日期2012-04-04.
  17. ^ 生活中心／综合报导,"世界第一例！润润坚强挺过毒针治疗　期待再创奇迹"[5] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,ETtoday 东森新闻云,2014年09月30日 15:40. （中文）
  18. ^ 记者曾雅玲／综合报导,"世界首例！港大医疗团队正式向国际宣告　成功救回润润"[6] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,ETtoday 东森新闻云,2015年05月20日 19:43. （中文）
  19. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01510028. [2014-02-21]. （原始内容存档于2012-03-05）.  外部链接存在于|title= (帮助)
  20. ^ [7]
  21. ^ 存档副本. [2014-02-21]. （原始内容存档于2013-04-09）. 
  22. ^ EU/3/10/813 European Commission orphan designation EU/3/10/813 issued 26-November-2010. [2020-09-15]. （原始内容存档于2016-03-05）. 
  23. ^ FDA/OOPD issued 27-February-2008. [2014-02-21]. （原始内容存档于2014-01-04）. 
  24. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00633139. [2014-02-21]. （原始内容存档于2011-12-30）.  外部链接存在于|title= (帮助)
  25. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00681811. [2014-02-21]. （原始内容存档于2012-03-08）.  外部链接存在于|title= (帮助)
  26. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00683189. [2014-02-21]. （原始内容存档于2011-12-30）.  外部链接存在于|title= (帮助)

来源

参见

外部链接

全球性MLD专门组织
异染性脑白质营养不良及溶酶体病组织
有关MLD的进一步信息、治疗、遗传学，和当前的研究项目
其它参考链接
检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=異染性腦白質退化症&oldid=84200538”