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重症肌无力

人類自體免疫疾病
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重症肌无力（英语：myasthenia gravis，简写MG）是慢性神经肌肉传递障碍（英语：Neuromuscular junction disease）的自身免疫性疾病[1][2]，会造成不同程度的肌肉无力（英语：Muscle weakness）[3]。最常影响眼部、脸部（英语：Facial muscles）及吞咽相关的肌肉[3]。会造成复视、眼睑下垂、说话困难及行走困难等症状[3]。重症肌无力可能会突然发生[3]。患者多半有胸腺过大或是胸腺瘤的情形[3]。

Myasthenia gravis
Detailed view of a neuromuscular junction:
1. Presynaptic（英语：Presynaptic） terminal
2. 肌膜
3. 突触小泡
4. 烟碱型乙酰胆碱受体
5. 线粒体
类型神经肌肉传递障碍[*]、肌肉骨骼系统的自体免疫疾病[*]、免疫介导的后天神经肌肉接点疾病[*]、免疫系统疾病[*]、周边神经系统的自体免疫疾病[*]、疾病
分类和外部资源
医学专科神经学
ICD-118C60
ICD-10G70.0
ICD-9-CM358.0
OMIM254200
DiseasesDB8460
MedlinePlus000712
eMedicineneuro/232 emerg/325 (emergency), med/3260 (pregnancy), oph/263 (eye)
MeSHD009157
Orphanet589
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重症肌无力属于自体免疫性疾病，是因为抗体堵塞或是破坏神经肌肉接点中的尼古丁受器[3]，因此神经脉冲无法引发肌肉收缩[3]。有一种罕见的神经肌肉接点遗传疾病也会有类似症状，称为先天性肌无力综合征（英语：Congenital myasthenic syndrome）[4][5]。肌无力的母亲所生的婴儿，在出生后头几个月也有会有类似症状，称为新生儿肌无力[3]。诊断可以透过检查特殊抗体的血液检查、腾喜龙试验（英语：Tensilon test）或是神经传导研究（英语：nerve conduction study）进行[3]。

重症肌无力的治疗方式多半是透过像新斯的明或吡斯的明等乙酰胆碱酯酶抑制剂（英语：Acetylcholinesterase inhibitor）来治疗[3]，有时也会使用强的松或是硫唑嘌呤等免疫抑制药物[3]。胸腺切除术（英语：Thymectomy）可能可以改善一些病患的症状[3]。若是突发性的病情，可能会使用血浆分离术（英语：Plasmapheresis）及高剂量静脉注射免疫球蛋白治疗[3]。若呼吸相关肌肉非常无力，需要用呼吸器帮助呼吸[3]。

每百万人中，约会有50至200人罹患重症肌无力[6][7]，每年每百万人中的新诊断病例为3至30人[8]。因为相关疾病意识的提高，也较容易诊断到相关病例[8]。最常见的是四十岁以下的女性以及六十岁以上的男性[3]，孩童的病例并不常见[3]。大部份的病患在治疗后可以有较正常的生活，其预期寿命也和一般人相当[3]。重症肌无力的英文Myasthenia gravis原自希腊文的mys（肌肉）及astheneia（虚弱）以及拉丁文的gravis（严重）[9]。

症状

 
患者左眼眼皮下垂情况

重症肌无力的征状是容易疲劳，肌肉会在活动期间逐渐变得软弱，经过一段时间的休息便能恢复。肌肉能够控制眼皮及眼球的活动，及面部表情、脖子和肢体运动，咀嚼及吞咽、清楚的发音/谈话及控制呼吸的肌肉都是特别容易受影响。定期的身体检查能保持身体于正常的状态。

人类的免疫系统的紊乱起源可能是突然的，但紊乱的症状通常是断断续续的。由于征状的微妙或易变，会引致延迟诊断。 在许多个案中，首先患者注意到的征状是眼皮肌肉容易疲劳和软弱。另外，吞咽困难和言语不清也可能是最初征兆。在不同的病人中肌肉无力的程度有著很大的差异，范围能从局部的形式缩窄至眼部的肌肉(视觉的重症肌无力)，到局部严重征状或许多肌肉 - 有时包括控制呼吸的肌肉也会受到影响。这些症状的类型和严重性变化，可能包括不对称的眼皮下垂(一只或双眼的眼皮下垂)、复视(双眼看到重影)。由于肌肉无力控制眼球移动，颈部、手臂、手指、手部、腿部的关系，会引致呼吸短暂而急促、断续的讲话、吞咽困难、在面部表情上只有一个变化、说话经常出现鼻音不稳定或步履不稳的步态。

预后

经过治疗，预期患者会有正常的生活，除非患者有恶性肿瘤 (预期的寿命是根据肿瘤本身而非重症肌无力)。生命的质素是根据起因与严重的变化。用于控制重症肌无力的药物效力会随时间而减弱，或是会产生严重的副作用，例如免疫力下降。有大约10%的重症肌无力病人会有胸腺肿瘤，胸腺切除手术对这些病人非常有效，症状或会长期消失。但是，大部份的病人需要一生接受治疗，而治疗效果则因人而异。

重症肌无力并不是一个渐进性的病，不会随著年龄增长而变差，但症状会不定时出现。有一些病人的症状会在3至5年后减轻。

流行病学

重症肌无力会在不同的种族、性别中发生，它通常会发生在40岁以下的女性和50-70岁的老年人身上，但其实所有年龄阶层的人都可能患上此病。年轻的病人通常不会有胸腺瘤。 在美国，每100,000人中就有20个人罹患此症[10]，年龄介乎20至40岁、有家族病史、服食“满克特 (Metalcaptase)”(D-penicillamine)，或者患有其他自体免疫病症的人会有较高的机会率患上重症肌无力。

分类

重症肌无力广泛被接受的分类是以美国临床分类为基础：

  • 第一类：出现眼肌软弱或疲劳情况，眼皮可能下垂(ptosis)，并没其他证据显示身体其他地方出现肌肉软弱或疲劳。
  • 第二类：眼肌软弱或疲劳情况较严重，其他肌肉软弱或疲劳情况温和。
    • 第2A类：主要在肢体或轴向肌肉。
    • 第2B类：主要在延髓(bulbar)及/或 呼吸肌肉。
  • 第三类：眼肌软弱或疲劳情况严重及其他肌肉出现软弱情况。
    • 第3A类：主要在肢体或轴向肌肉。
    • 第3B类：主要在延髓(bulbar)及/或 呼吸肌肉。
  • 第四类：眼肌软弱或疲劳情况严重及其他肌肉软弱情况严重。
    • 第4A类：主要在肢体或轴向肌肉。
    • 第4B类：主要在延髓(bulbar)及/或 呼吸肌肉。(需要以胃管进食但不需要插管)
  • 第五类：需要插管以维持呼吸。

病生理学

 
这是胸腺。上图是少年的胸腺，其胸腺是相对地大。

重症肌无力是一个发生于肌肉突触的自体免疫疫疾病。当人体的免疫系统出现紊乱，并且产生会攻击自己身体组织的有害抗体时，这种病症就会发生。这种有害抗体进攻人体的一种正常蛋白，这种蛋白通常为乙酰胆碱受体，或者MUSK受体。 另外还有一些不常见的有害抗体包括LRP4, Agrin等。 当各种相似的疾病与其他疾病交叉感染的媒体，这是没有已知的起因(病原体)令人患上重症肌无力。有一个微细起源的倾向：特别的HLA类型似乎为MG预先处理 (DR1的B8及DR3为特定的视觉上的重症肌无力)。有75%患者的胸腺有异常；其馀25%有肿瘤(良性或恶性)，及经常会找到其他异常。此症通常会在切除胸腺后保持稳定。

 
这是乙酰胆素感受体(acetylcholine receptor)。

在重症肌无力，抗体通常会直接共同对抗烟碱酸的乙酰胆碱感受体（nAChR），那些运动终板的感受体刺激神经传送素乙酰胆素来刺激肌肉的收缩。抗体以某种形式削弱乙酰胆碱的能力来约束感受体。其他导致感受体的破坏，由血清中的补体固定方法或诱导肌肉细胞通过胞吞作用去消灭感受体。

抗体是由血浆细胞产生，从B细胞取得。辅助性T细胞刺激使B细胞转变成浆细胞。为了这个激活过程，辅助性T细胞必须首先被自己的细胞活化，那是受到T细胞感受体(TCR) 的约束，到乙酰胆素感受体抗原性缩氨酸碎片(epitope) resting within the MHC of an 抗原代表细胞。当胸腺在T细胞的生长担当一个重要的角色，和TCR 重症肌无力的筛选是与胸腺瘤有密切关系。然而这精确的机制不能有说服力地澄清，尽管在胸腺切除术施行在没有胸腺瘤的重症肌无力患者身上有正面效果的说法。

在正常肌肉收缩，nAChR累积的活化作用导致钠的积聚，这引致钠化离子的汇集，那就反过来导致肌细胞和肌肉细胞退化。这离子的汇集通过T细管落到细胞膜，及肌浆网(sarcoplasmic reticulum)通过钙的复合物导致钙的释放。只有当钙于肌肉细胞的水平高得足够令它收缩。nAChR的功能数目减少因此使退极化削弱了肌肉收缩。事实上，重症肌无力导致神经元动作电位到肌肉抽搐率的变化，从非病理学的一个到一个的比率的变化。

最近认识到第二类别的重症肌无力是由于自身的抗体对抗MuSK蛋白质 (肌肉独有的激酶)，酪氨酸激酶感受体 (tyrosine kinase receptor)，那是构成神经肌接合点的必需物。通常抗体对抗MuSK以禁止MuSK的信号被它的神经衍生配体 (nerve-derived ligand)诱导，聚集素。结果是下降神经肌接合点的显著性，及重症肌无力随后的症状。

人类服用青霉素能显露重症肌无力的症状。他们的抗体滴定浓度通常与重症肌无力相似，但当药物用法中断了，症状及滴定浓度就会消失。

重症肌无力与其他自我免疫的疾病是相类似，有5%的个案是有遗传的倾向。这是与某些基因的变化如 HLA-B8及DR3的频率上升有关联。重症肌无力患者比一般人口患上自我免疫的疾病有更高的频率。特别要提及的是现存的甲状腺疾病中的甲状腺官能不足病会促使严重的恶化。

Rapsyn蛋白质会使乙酰胆碱感受体聚集成群及固定，研究最终会带出新的治疗方案。


诊断

重症肌无力是很难诊断的，因为症状是难以捉摸，和较难分别出是正常变形与其他神经紊乱。一个全面的身体检查能显露出病人容易疲累的症状，当经过休息之后能改善疲累的情况，及重复和延长测试会令疲累的情况恶化。使用冰到弱的肌肉部分能有代表性地改善那部分的肌肉强度。以下所提及额外的测试会经常执行。此外，在疗程中的良好反应都会被考虑为病理学中自动免疫的标记。

临床检查

很多肌肉都能测试出肌肉疲累。一个彻底的检查包括：

  • 病人的眼睛向上望和向侧看30秒：眼皮下垂(ptosis)及复视(diplopia)。
  • 横卧时望向脚60秒。
  • 持续把手臂伸直60秒。
  • 膝弯约10次。
  • 脚尖跟脚跟步行30步。
  • 仰卧起坐5次，需要完全躺下及坐起来。
  • "窥视标志(Peek sign)"：完成眼睑边缘最初的并列后，病人很快(30秒内)开始分开和眼球的巩膜开始表现出来。

血液测试

如诊断是有怀疑的，血清学 (serology)会用于血液测试来鉴别某抗体：

  • 有一个测试是为抗体阻挡乙酰胆碱感受体的。这个是合理的敏感性测试。这测试的合理敏感性是 80–96%，但重症肌无力限制了眼球肌肉 (视觉的重症肌无力)， 这个测试或许是消极至个案的50%。
  • 病人体内没有抗体的比例以乙酰胆碱感受体的抗体抑制MuSK蛋白质。
  • 在特殊的情况(减少反映促进增加、现行共同的自律的特色、怀疑肿疡或癌的出现，特别是肺部，反复的EMG测试能增加或促进其存在性)。进行肌肉萎缩症候群(Lambert-Eaton syndrome)测试，并从中找到其他的抗体。

短效胆素酯酶抑制剂(Edrophonium)的测试

 
以上展示出病人右眼眼皮下垂的相片。左眼睑显示假的眼睑收缩因为palpabrae superioris (Hering's 神经分布均等定律)，相等于提肌的神经分布。短效胆碱酯酶抑制剂测试后：注意对眼皮下垂的改善。

短效的胆碱酯酶抑制剂 - Edrophonium的测试是很少用以确认重症肌无力的存在。当其他调查不能确定的诊断时，情况会限制了它的应用情况。 这个测试要求短效的胆碱酯酶抑制剂 - Edrophonium氯化物于静脉内进行管理或使用新施得明药物能够产生胆素酯酶及暂时性增加乙酰胆碱在神经肌肉接头的水平，从而阻碍乙酰胆碱的分解。有眼部肌肉疲弱的重症肌无力患者，短效的胆碱酯脢抑制剂 - Edrophonium氯化物能在短时间内减轻软弱的情况。

扫描

 
这是一个胸腔的电脑扫描显示有肿瘤(红圈显示)。

胸腔的X光扫描是经常会做的，它可能指出其他的诊断结果（例如肌肉萎缩症引致的肺部肿瘤）。这也许能辨认出横膈膜的肿瘤，但电脑扫描 (CT) 或磁力共震扫描 (MRI) 都是比较准确去辨认肿瘤的存在，及通常都是这样做。

肺功能测试

关于病人有否足够的呼吸能力，肺功能测试(Spirometry) 可用以评估其呼吸机能。不自然维持生命能力(vital capacity)的间隔监测是为了不会错过肌肉逐步恶化的过程。严重的重症肌无力可能会使呼吸肌肉精疲力竭，而导致呼吸衰竭。

神经生理学

重症肌无力患者的肌肉力量很容易疲劳，通常在脸部做电刺激测试，在重复的刺激时，他们的反应会不及健康的个体。当利用电力脉冲重复刺激肌肉时，肌肉的疲劳程度可被量度出来。这称为“反复神经刺激测试”。在单一力量 - 肌动电流描记术 (electromyography)之中，这是认为重症肌无力最敏感的测试(虽然不是最具体的)。[11]肌动电流描记术是利用一根幼针插入肌肉内以电位来记录个别肌肉力量。由此得出两组肌肉力量属于相同的motor unit及在燃烧的图案来量度短暂的变化的倾向，由此得出诊断结果。

病理学研究

如诊断及患者的肌肉状况是有所怀疑的话，肌肉活组织切片检查法有需要进行。萤光染色的抗体显示IgG抗体在神经肌接合点上。（注意这不是导致重症肌无力的抗体发萤光，但是次等的抗体会直接产生对抗。）肌肉在电子显微镜下显示感受体折叠及失去折叠的倾斜，与加宽了的突触裂缝连在一起。这些技术目前用于研究而非用于诊断上。[12]

治疗

治疗的方法是透过药物及/或进行手术。药物治疗主要由胆素分解酶抑制剂构成，能直接改善肌肉功能，和抑制免疫力的药物能够节省自我免疫的过程。Thymectomy 是一种外科手术用的方法来治疗重症肌无力。对于紧急的治疗，血浆置换术 (plasmapheresis) 或静脉内的免疫血球蛋白可用以暂时性的方法从血液循环中去清除抗体。

药物

 
Neostigmine的化学结构
  • 胆碱分解酶抑制剂：新施得明及 Mestinon (美定隆，俗称大力丸) 能透过减慢自身一种称为胆碱分解酶(它会分解在运动终板的乙酰胆素)的酵素作用，因此可延长神经递质刺激感受体的时间以改善肌肉功能。通常医生会处方从少剂量开始，如3x20mg的pyridostigmine，逐步增加直至达到预期效果。如在餐前30分钟服药，进餐时的症状会较温和。至于副作用，如汗水较多及腹泻，而腹泻可以通过增加颠茄碱(atropine)来抵抗。Pyridostigmine 是短暂的药物，其半衰期约４小时。
 
Azathioprine的化学结构
  • 抑制免疫力的药剂：Prednisone (强的松，也称波尼松，一种肾上腺皮质类固醇)、Cyclosporine (环孢素，拒绝反应抑止药)、Mycophenolate Mofetil 及 Azathioprine可能会用上。患者通常会把这些药物与胆碱酯脢抗化剂结合使用来治疗。一些抑制免疫力药剂的治疗需要服用至效果被注意到的几星期至几个月后。其他免疫控制物质，如：预防免疫系统调查以调节乙酰胆素感受体的药物。[13]
  • 中医药方治疗：重症肌无力属于中医范畴的痿症，根据中医学说，脾脏主四肢主肌肉，所以重症肌无力是脾阳的问题，近年来以补中益气汤水为治疗基础取得很好疗效，而且没有激素治疗的后遗症。不过中医药方案主要是起到辅助和调理的作用。[来源请求]

血浆置换术及免疫血球蛋白

如重症肌无力是严重的话，如重症肌无力的病情危险期，血浆置换术是可用以从循环系统去除推定的抗体。而且，静脉内的免疫血球素可用以约束循环的抗体。以上的治疗相对地有短暂的好处，典型地以星期计算。[14]

手术

主条目：胸腺切除术（英语：Thymectomy）

胸腺切除术 (thymectomy)，是以外科手术移除胸腺，当有胸腺瘤是必要做的，这有鉴于潜在的瘤的产生，亦即是肿瘤。但是，当患者不提供胸腺异常的情况，这程序是较有争议的。尽管那些患者以胸腺切除术改善了病情，有些患者会遇到严重的exacerbations及富争议的概念 - "therapeutic thymectomy"，患者会有胸腺增殖(thymus hyperplasia)，这是经过许多专家的讨论及努力之中毫不含糊的回应这重要的问题。

这里有些外科的方法来移除胸腺瘤：通过胸骨 (transsternal)， 通过颈部(transcervical)及通过胸廓 (transthoracic)。通过胸骨(transsternal)的方法是最常用和通过胸骨使用同一纵长的切口，那是用于开心手术的。通过颈部(transcervical)的方法较少侵略性的程序，这容许通过颈部细小切口来移除整个胸腺。这个方法与通过胸骨的方法没有分别在改善症状和较通过颈部的方法较少侵略性。[15]

然而有胸腺瘤的患者，最重要是所有胸腺瘤组织已被去除，胸腺能重新继续生长。胸腺瘤可能是恶性的和被认为是其他疾病的开始。正因如此，很多外科医生只会建议全面的sternotomy方法予胸腺切除术。

胸腺瘤是相对地罕见于较年轻（即40岁以下）的患者，但似非而是地尤其有全身性的重症肌无力的年轻患者而没有胸腺瘤得益于胸腺切除术。当然，切除术也显示那些患者有胸腺瘤，但对重症肌无力的症状改善则可能性很少。

儿童

儿童患上的重症肌无力可分为﹕

  1. 婴儿期的重症肌无力﹕有12%患有重症肌无力的怀孕妇女会将致病的抗体经胎盘传至胎儿体内，令婴儿出生之后出现婴儿期的重症肌无力，症状在会出生后的两天内出现，数星期之后便会消失。患有重症肌无力的孕妇有时候症状会在怀孕期间减轻，但在生产之后可能会转差。
  2. 先天性重症肌无力﹕即使母亲没有患上重症肌无力，婴儿亦有可能患有重症肌无力，但这非常罕见，这称为先天性重症肌无力。此不同于一般的重症肌无力，它不是一种自体免疫力疾病，它的成因是由基因突变而形成的神经突触畸形，所以先天性重症肌无力是一种罕见的遗传病，已知的相关基因突变大约有11种，而它们的遗传方式都是隐性遗传。
  3. 幼年的重症肌无力﹕在孩童时期患上的重症肌无力，但不属于上述两种。

先天性重症肌无力会导致肌肉无力及疲劳，症状与重症肌无力相似，症状通常在两岁前出现，但有几种先天性重症肌无力会在70岁时才发病，先天性重症肌无力的诊断决定于﹕

  • 症状在婴儿时期或孩童时期发生
  • 肌肉无力的情况在会肌肉疲倦时加剧
  • 在低频的肌电图检查中复合肌肉动作电位波(compound muscle action potential)反应下降
  • 没有anti-AChR或MuSK抗体
  • 对抑压免疫力的治疗没有反应
  • 有类似先天性重症肌无力的家族病史

先天性重症肌无力可以由轻微到严重，即使不同的病人拥有同一样的突变基因，他们的症状严重程度也会有所不同。大部份的先天性重症肌无力的病情也不会转差，在某几种的先天性重症肌无力中，症状更可能随年龄而减弱，会随时间而愈趋严重的先天性重症肌无力非常罕见。

怀孕

长远而言，怀孕不会对重症肌无力有影响。有10%的初生婴儿及父母的情况是出生与短暂的（周期性）初生的重症肌无力通常会引起饲育和呼吸困难的影响。初生的重症肌无力一般会以弱于饲育及通常会低肌肉张力。其他转述的症状包括抽搐地哭，面部两侧麻痹（身体某部分麻痹或瘫痪）或轻度瘫痪及轻微的呼吸困难。有初生重症肌无力的儿童能对乙酰胆素酯脢抗化剂有很好的反应。有1/3的母亲患上加剧的重症肌无力和令病情恶化，这通常发生于怀孕的第一期。于怀孕的第二期及第三期，母亲的症状会有改善，有些母亲更能够完全的减轻病情。抑制免疫力的治疗法应在怀孕中被维护，这样能够减少初生的肌肉软弱的机会，也能控制母亲的重症肌无力。

很少时候，初生婴儿出生时有先天性多发性关节弯曲，第二是子宫深处软弱。这是由于母亲的抗体的目标是初生婴儿的乙酰胆素感受体。有些例子，母亲会是无症状的 (asymptomatic)。

历史

  • Mary Broadfoot Walker（1888-1974）是首位发现有效的乙酰胆胺酯化醊抑制剂（physostigmine）来治疗重症肌无力的英国内科医生。

外部链接

参考资料

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