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B細胞受體

一些免疫細胞表面的分子

B細胞受體（英語：B-cell receptor，縮寫：BCR）是B細胞細胞膜上的一類跨膜蛋白質，由膜結合免疫球蛋白（mIg）及信號轉導組件共同組成。 [1] 通過生物化學的信號轉導和從免疫突觸中抓取抗原，B細胞受體控制着B細胞的活化。 [2] B細胞可以通過調動生物化學模塊來使受體聚集、細胞變形、產生拉力、轉移受體，達到收集抓取抗原的目的，最終使抗原內吞並呈遞抗原。B細胞的力學活性能夠影響B細胞受體和抗原的動態結合，相關的正負調節機制能夠改變B細胞上的抗原載量。 [3] 具體來說，聚集和鋪展可以增強B細胞受體和抗原之間的相互作用，從而加強B細胞的敏感度和活性。 [4] 另一方面，拉力使得抗原趨於和B細胞受體解除連接，可以用於篩選抗原的親和度質量。

B細胞受體（BCR）是B細胞表面上的跨膜蛋白。B細胞受體由CD79和免疫球蛋白組成。圖中B細胞的質膜由綠色磷脂指示。B細胞受體既延伸到細胞外（質膜上方），又延伸到細胞內（質膜下方）。

B細胞受體雖然結合在細胞膜上，但是就像其他的抗體分子一樣，具有一個獨特的、隨機的抗原結合區。和其他抗體分子不同的地方在於，B細胞受體對於B細胞的活化、生存和發育有着至關重要的作用。B細胞第一次結合到可以和其B細胞受體結合的抗原（即同源抗原）後，就可以被活化，增殖並分化成可以分泌抗體的漿細胞以及壽命較長的記憶細胞。 [1] [4] B細胞受體和抗原的相互作用有兩個重要功能，第一是啟動下游的信號轉導，涉及到自身的受體多聚化； 第二是介導抗原的內吞，後續處理和向輔助T細胞的抗原呈遞。

B細胞受體的發育和結構

B細胞發育過程中的第一個檢查點是生成功能性的B細胞受體前體（pre-BCR）。B細胞受體前體由兩條代用免疫球蛋白輕鏈和兩條重鏈組成，並沒有和Ig-α和Ig-β分子相互連接。 [1]

 
B細胞受體的一般結構。包括了膜結合的免疫球蛋白分子和Ig-α/Ig-β信號轉導組件。二硫鍵連接着免疫球蛋白分子和信號轉導組件。

B細胞受體由兩部分組成：

  1. 某一亞型（IgD、IgM、IgA、IgG或者IgE）的膜結合免疫球蛋白(mIg)。除了C端疏水的膜結合區和胞內區，這些膜結合免疫球蛋白和分泌型的免疫球蛋白單體是相同的，有兩條重鏈(IgHs)和兩條輕鏈(IgLs)。
  2. 信號轉導組件：Ig-α/Ig-β的異二聚體（CD79），由二硫鍵連接。兩個亞基都是跨膜蛋白，在胞內區都有免疫受體酪氨酸的活化基序（ITAM）。 [5] [6]

B細胞受體的抗原結合區，和其分泌抗體的抗原結合區由同樣的基因編碼。從一小段基因序列隨機產生大量不同的B細胞受體（抗體）序列的具體過程，稱為V（D）J重組，是把原始序列中的分段重新隨機排列組合，加上自發突變的過程。[7]這一產生多樣性的過程是必要的，因為機體可能遭遇到的抗原種類遠多於基因組中基因的數量。免疫球蛋白重鏈基因的重排是B細胞發育初期的重要事件。重鏈JH （joining）和DH（diversity）區段的重組連接依賴於酶RAG2和RAG1。[8] 隨後VH區段也會連接上去，成為完整的重組重鏈基因。

B細胞受體一般通過非共價鍵與抗原表位結合。成熟的B細胞在沒有合適抗原刺激的情況下，只能在外周循環中生存很短的一段時間，就會走向細胞凋亡。 [5]這樣是為了使B細胞在外周循環中執行免疫功能的效率達到最高。[7] [8]

B細胞受體的信號通路

 
B細胞受體信號傳導途徑的示意圖。B細胞受體的聚集會迅速激活SRC家族激酶，包括BLK、LYN和FYN以及SYK和BTK酪氨酸激酶。最終會形成由B細胞受體、上述酪氨酸激酶和接頭蛋白組成的「信號小體（signalosome）」。 [9]

B細胞受體作為B細胞活動的關鍵調節位點，參與了多個信號通路。一般而言，膜結合免疫球蛋白(mIg)負責結合胞外抗原，而Ig-α/Ig-β的異二聚體負責將信號傳導到細胞內。B細胞受體的激活受到許多因素的調控，包括膜結合免疫球蛋白的結構差異、信號轉導接頭蛋白（例如GAB1、BLNK、GRB2、CARD11）、激酶的活性（LYN、SYK、PI3K）、磷酸酶的活性（SHIP-1、SHP-1、PTEN）、以及microRNA的水平。[10]

  1. IKK/NF-κB轉錄因子通路：Ig-α/Ig-β的異二聚體（CD79）以及其他一些蛋白質，會在B細胞受體結合抗原之後，去激活PLC-γ，然後結合成為c-SMAC。激活的PLC-γ可以把PIP2切割為IP3和DAG（甘油二酯）。IP3作為第二信使，會導致細胞內鈣離子濃度的提升（通過釋放內質網中儲存的鈣離子或者從細胞外導入鈣離子），鈣離子和DAG的協同最終會導致PKCβ的激活。接下來，PKCβ（直接或者間接地）磷酸化NF-κB信號轉導複合體中的蛋白質CARMA1（這個複合體由CARMA1、BCL10和MALT1組成），通過與CARMA1/BCL10/MALT1複合體相關的幾個泛素化酶招募IKK(IkB激酶)和TAK1。MALT1本身是一種類caspase蛋白質，能夠切割另一種在NF-κB信號通路中起抑制作用的蛋白質，A20（A20會把NF-κB泛素化的底物去泛素化）。TAK1在被泛素化酶招募到信號轉導複合體後，會磷酸化IKK三聚體。IKK接下來會磷酸化IkB（結合在NF-κB上的抑制蛋白質），使IkB降解，釋放細胞質中的NF-κB。NF-κB從而可以轉移到細胞核內，與特定的DNA元件結合，招募轉錄因子並啟動下游基因的轉錄。
  2. 配體和B細胞受體的結合也會導致蛋白質BCAP的磷酸化。這樣，具有能結合磷酸化酪氨酸的SH2結構域的一些蛋白質就會結合在BCAP上並被激活，例如PI3K。激活的PI3K能夠磷酸化PIP2，生成PIP3。具有PH（Pleckstrin homology）結構域的蛋白質可以和生成的PIP3結合從而被活化，這些蛋白質中包含可以刺激細胞周期的FoxO蛋白質家族，以及可以增強葡萄糖代謝的蛋白質激酶D。另一個具有PH結構域的重要蛋白質是Bam32，它能夠招募並激活例如Rac1和Cdc42這樣的小GTP酶，通過調節肌動蛋白的多聚化，進行B細胞受體活化相關的細胞骨架活動。

惡性腫瘤中的B細胞受體

B細胞受體和許多B細胞來源淋巴瘤的發病機制相關。雖然抗原結合可能會誘發癌變B細胞的增殖，[11]越來越多的證據表明不依賴於抗原的B細胞受體自發聚集是B細胞腫瘤形成的關鍵特徵。[12] [13] [12] [13] [14] [15]現在，B細胞受體相關的信號通路也是B細胞腫瘤的治療靶點之一。 [16]

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Owen, J.; Punt, J.; Stranford, S; Jones, P.; Kuby, J. Kuby Immunology (Seventh ed.). New York: W.H. Freeman and Company. 2013: 102–104. ISBN 978-1429219198. 
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  4. ^ 4.0 4.1 Dal Porto, JM; Gauld, SB. Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE. B cell antigen receptor signaling 101. Mol Immunol. 2014, 41: 599–613. PMID 15219998. doi:10.1016/j.molimm.2004.04.008. 
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  6. ^ Pier, Gerland B.; Lyczak, Jeffrey B.; Wetzler, Lee M. Immunology, Infection, and Immunity. Washington D.C.: ASM Press. 2005: 234–247. ISBN 978-1555812461. 
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  15. ^ Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling. Nature. September 2012, 489 (7415): 309–12. Bibcode:2012Natur.489..309M. PMID 22885698. doi:10.1038/nature11309. 
  16. ^ The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL. Blood. August 2012, 120 (6): 1175–84. PMC 3418714  . PMID 22715122. doi:10.1182/blood-2012-02-362624. 
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