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福替沙韋

化合物
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福替沙韋（INN：fostemsavir），商品名Rukobia，是最初由美國百時美施貴寶（BMS）研製的一種HIV-1（愛滋病毒1型）融合抑制劑，用於治療曾接受過多種抗逆轉錄病毒藥物療法但因產生多重耐藥而治療失敗的HIV感染者[7][4][8]。是首個HIV-1的附着抑制劑藥物[9][10]。

福替沙韋
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Rukobia
其他名稱BMS-663068, GSK3684934
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa620046
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
識別資訊
  • {3-[(4-Benzoyl-1-piperazinyl)(oxo)acetyl]-4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl}methyl dihydrogen phosphate
CAS號864953-29-7  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C25H26N7O8P
摩爾質量583.50 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • O=C(c1ccccc1)N5CCN(C(=O)C(=O)c4c2c(c(ncc2OC)n3nc(nc3)C)n(c4)COP(=O)(O)O)CC5
  • InChI=1S/C25H26N7O8P/c1-16-27-14-32(28-16)23-21-20(19(39-2)12-26-23)18(13-31(21)15-40-41(36,37)38)22(33)25(35)30-10-8-29(9-11-30)24(34)17-6-4-3-5-7-17/h3-7,12-14H,8-11,15H2,1-2H3,(H2,36,37,38)
  • Key:SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N

其常見的一般不良反應為噁心[4][8][11]。嚴重不良反應包括乙肝和丙肝的患者的肝酶升高，以及出現免疫重建炎症綜合症（英語：Immune reconstitution inflammatory syndrome）[8]。

福替沙韋在美國新藥申請得到FDA授予突破性治療藥物（英語：First-in-class medication）[註 1]資格[12]，並得到快速通道審評待遇。2020年7月2日，FDA批准福替沙以Rukobia商品名上市[7][8][11][10]，隨後於2021年2月通過歐盟批准[5]。

用法

福替沙韋與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，用於治療已接受抗病毒藥物治療而產生多重耐藥性HIV-1感染成人患者，或因藥物不耐受性或安全性問題而不能進行抗病毒藥物治療的HIV-1感染成人患者[10][7]。

不良反應

一般常見的不良反應為噁心，罕有腹瀉、腹痛、頭痛、皮疹、消化不良、睡眠障礙、嗜睡和嘔吐現象[4][8][11]。

和其他市面上治療HIV-1感染藥物類似，福替沙韋可能會造成一種名為免疫重建炎症綜合症（英語：Immune reconstitution inflammatory syndrome）的嚴重不良反應。這種不良反應可產生於治療伊始，此時免疫系統可能會變得更強，並開始對抗長期隱藏在體內的感染。其他嚴重不良反應還包括QT間期延長。對於合併乙肝或丙肝感染的HIV患者，可能會出現肝酶暴增的嚴重不良反應[11]。

作用機制

福替沙韋為替米沙韋（Temsavir）的前藥[13]，服藥後在體內轉化為具有活性的替米沙韋，替米沙韋與HIV-1包膜糖蛋白gp120（英語：Envelope glycoprotein GP120）亞基結合，抑制病毒與CD4+T細胞表面受體的相互作用，阻止病毒附着到宿主免疫細胞，預防了隨後病毒經膜融合進入宿主細胞內進行複製過程[7]，即起HIV-1的附着抑制劑作用[9][10]。

歷史

福替沙韋最初由百時美施貴寶研發，2014年12月28日被ViiV醫藥保健（英語：ViiV Healthcare）公司[註 2]以14億美元收購百時美施貴寶全部在研愛滋病藥物[7]，並由ViiV繼續對福替沙韋進行研發。研究者發現其轉化為替米沙韋的活性形式後能與細胞膜上的gp120蛋白結合，阻礙了HIV與宿主細胞CD4+T細胞的首次接觸從而使得病毒不能進入宿主細胞，意味着這是一種全新的HIV藥物作用機制[14]。

因為福替沙韋的作用靶點涉及HIV生命周期的多個階段，對現有抗病毒藥物產生耐藥的HIV患者提供了新的方案[15]。且福替沙韋對gp120的作用高度保守，因此該藥不太可能促進對自身的耐藥性[16]。研究者發現，對恩夫韋地和伊巴珠單抗的產生耐藥的HIV包膜仍對福替沙韋敏感；相反，對福替沙韋產生耐藥的HIV對其他融合抑制劑仍然敏感。此外，對於不需要通過CD4受體來進入宿主細胞的HIV分離株也對福替沙韋敏感，而且病毒不會通過變成CD4非依賴感染方式來逃避福替沙韋的附着抑制作用。之前的體外研究表明福替沙韋對CCR5嗜性HIV和CXCR4嗜性HIV毒株也有抑制效果[14]。

 
替米沙韋 (Temsavir，開發代號BMS-626529，BMS即百時美施貴寶)

一項III期臨床試驗（NCT02362503）評估了每日兩次口服福替沙韋的安全性和有效性，並在《新英格蘭醫學雜誌》發表結果[17]。這個實驗在北美、南美、歐洲、澳大利亞、台灣和南非共23個國家，108個實驗點開展，受試對象為371名先前接受過抗逆轉錄藥物治療但血液中病毒RNA載量仍很高的成年HIV患者，71%的受試者HIV治療史超15年，在參加實驗前已接觸過五種不同或更多的HIV治療方案（佔85%）和/或有愛滋病史（佔86%）。在實驗中，272人為主試驗臂（隨機隊列），其餘99人在不同的實驗臂（非隨機隊列）[註 3]中接受福替沙韋治療 。主試驗組的受試者除了已失敗的抗逆轉錄病毒方案外，還接受每日兩次的福替沙韋或安慰劑治療，持續八天。在第八天接受福替沙韋的受試者相比於安慰劑組，血液中病毒RNA載量顯著下降。在第八天後所有的受試者均接受了福替沙韋和其他抗逆轉錄病毒藥物治療，經過24周後，53%的受試者實現了對病毒RNA複製的抑制，使得HIV水平低於檢測下限，96周後仍有60%的受試者維持對病毒RNA的抑制。[8][11][18]

2019年12月5日，ViiV公司向FDA遞交福替沙韋新藥上市申請，並獲FDA突破性治療藥物（英語：First-in-class medication）（又稱首創新藥，first-in-class medication）認證，並得到快速通道、優先審評（英語：priority review）的特殊待遇[8][7][12]。隨後於2020年7月2日通過批准ViiV公司以商品名Rukobia上市[8][11][10]。

VIiV公司同時也向歐盟遞交了上市申請。2020年10月10，歐洲藥品管理局的人用藥品委員會（英語：Committee for Medicinal Products for Human Use）（CHMP）對此申請給出了積極意見，並建議授予藥品Rukobia的在歐盟的營銷許可，旨在治療多重耐藥性HIV-1感染[19]。並最終於2021年2月獲批[5]。

註釋

  1. ^ 又稱首創新藥，英語：first-in-class medication
  2. ^ 一家專門從事愛滋病藥物研發醫藥公司，由葛蘭素史克和輝瑞組建，後鹽野義製藥加入，最大股東為葛蘭素史克（即藥物開發代號中的GSK）。
  3. ^ 臂，英語arm，臨床試驗術語，即組別。此文中即指的是多臂臨床測試

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 Rukobia. Therapeutic Goods Administration (TGA). 23 July 2021 [5 September 2021]. （原始內容存檔於2021-09-05）. 
  2. ^ Notice: Multiple Additions to the Prescription Drug List (PDL) [2022-01-24]. Health Canada. 24 January 2022 [28 May 2022]. （原始內容存檔於2022-05-29）. 
  3. ^ Summary Basis of Decision (SBD) for Rukobia. Health Canada. 23 October 2014 [29 May 2022]. （原始內容存檔於2022-05-29）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 Rukobia- fostemsavir tromethamine tablet, film coated, extended release. DailyMed. 2 July 2020 [14 July 2020]. （原始內容存檔於2020-07-15）. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 Rukobia EPAR. European Medicines Agency (EMA). 9 December 2020 [12 February 2021]. （原始內容存檔於2021-02-12）. 
  6. ^ Rukobia Product information. Union Register of medicinal products. [3 March 2023]. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 陳本川. 治疗人类免疫缺陷病毒Ⅰ型多重耐药性新药——福替沙韦缓释片(fostemsavir extended-release tablets). 醫藥導報. 2021, 40 (3): 425-435. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 FDA Approves New HIV Treatment for Patients With Limited Treatment Options. U.S. Food and Drug Administration (新聞稿). 2 July 2020 [2 July 2020]. （原始內容存檔於2020-07-03）.    本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  9. ^ 9.0 9.1 王珺，展鵬. 新型HIV-1附着抑制剂fostemsavir. 中國感染與化療雜誌. 2022, 22 (6): 755-761. doi:10.16718/j.1009-7708.2022.06.017. 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 ViiV Healthcare Announces US FDA Approval for Rukobia (fostemsavir), a First-in-Class Treatment for HIV in Adults With Few Treatment Options Available (新聞稿). ViiV Healthcare. 2 July 2020 [2 July 2020]. （原始內容存檔於2020-07-03） –透過Business Wire. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 Drug Trials Snapshots: Rukobia. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2 July 2020 [14 July 2020]. （原始內容存檔於2020-07-31）.    本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  12. ^ 12.0 12.1 New Drug Therapy Approvals 2020. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 31 December 2020 [17 January 2021]. （原始內容存檔於2021-01-18）.    本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  13. ^ Lai YT, Wang T, O'Dell S, Louder MK, Schön A, Cheung CS, et al. Lattice engineering enables definition of molecular features allowing for potent small-molecule inhibition of HIV-1 entry. Nature Communications. January 2019, 10 (1): 47. Bibcode:2019NatCo..10...47L. PMC 6318274  . PMID 30604750. doi:10.1038/s41467-018-07851-1. 
  14. ^ 14.0 14.1 Highleyman L. HIV Attachment Inhibitor BMS-663068 Looks Good in Early Studies. HIVandHepatitis.com. 4 September 2012 [28 May 2014]. （原始內容存檔於2 June 2021）. 
  15. ^ Highleyman L. HIV attachment inhibitor BMS-663068 shows good safety and efficacy in phase 2b study. AidsMap. NAM. 6 March 2014 [2024-09-01]. （原始內容存檔於2018-11-01）. 
  16. ^ Li Z, Zhou N, Sun Y, Ray N, Lataillade M, Hanna GJ, Krystal M. Activity of the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, the active component of the prodrug BMS-663068, against CD4-independent viruses and HIV-1 envelopes resistant to other entry inhibitors. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. September 2013, 57 (9): 4172–80. PMC 3754311  . PMID 23774428. doi:10.1128/AAC.00513-13. 
  17. ^ Michael Kozal, M.D., Judith Aberg, M.D., Gilles Pialoux, M.D., Pedro Cahn, M.D.; et al. Fostemsavir in Adults with Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine. 2020, 382 (13): 1232-1243. doi:10.1056/NEJMoa1902493. 
  18. ^ Fostemsavir治疗多药耐药HIV-1感染者疗效显著. 中國科學報社. 2020-03-30 [2024-09-01]. （原始內容存檔於2024-09-01）. 
  19. ^ Rukobia: Pending EC decision. European Medicines Agency (EMA). 11 December 2020 [11 December 2020]. （原始內容存檔於12 December 2020）.  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.

延伸閱讀

  • Kozal M, Aberg J, Pialoux G, Cahn P, Thompson M, Molina JM, et al. Fostemsavir in Adults with Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine. March 2020, 382 (13): 1232–1243. PMID 32212519. doi:10.1056/NEJMoa1902493  . 

外部連結

  • Clinical trial number NCT02362503 for "Attachment Inhibitor Comparison in Heavily Treatment Experienced Patients" at ClinicalTrials.gov
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