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莫羅單抗-CD3

莫羅單抗-CD3（Muromonab-CD3，楊森製藥以商品名Orthoclone OKT3出售）是降低接受器官移植病人急性排斥反應的免疫抑制劑。[1][2]本藥是針對T細胞表面CD3受體（英語：CD3 (immunology)）的單株抗體。[3]本藥是首個獲准人類臨床運用的單抗。[2]

莫羅單抗-CD3
單株抗體
種類完整抗體
目標CD3ε（英語：CD3 (immunology)）
臨床資料
AHFS/Drugs.com消費者藥物信息
MedlinePlusa605011
給藥途徑靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度N/A
識別資訊
CAS號140608-64-6  checkY
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C6460H9946N1720O2043S56
摩爾質量146,189.98 g·mol−1

歷史

莫羅單抗-CD3於1985年由美國食品藥品監督管理局批准，[4]是首個允許人用的單抗。本藥根據指令87/22/EWG在歐洲共同體境內獲准，該指令是歐洲藥品管理局中央審批系統的前身。其審批流程首先通過了專利藥品委員會（英語：Committee for Medicinal Products for Human Use）（現人用藥委員會）評估後由各成員國衛生主管機關批准；以德國為例，保羅·埃爾利希研究所於1988年批准本藥。由於本藥存在眾多副作用、使用量減少、亦有更好耐受性的替代藥品，[5]生產廠家於2010年自願將其撤出美國市場。[6]

適應證

莫羅單抗-CD3獲准用於治療抵抗糖皮質激素異體（英語：Allotransplantation）腎、心臟、肝移植（英語：liver transplant）急性排異反應。[7]本藥與巴利昔單抗（英語：Basiliximab）、達利珠單抗（英語：daclizumab）不同，未獲准用於預防移植排異；1996年的一篇綜述認為本藥可安全用於此用途。[4]

有使用本藥治療T細胞急性淋巴母細胞白血病（英語：T-lymphoblastic leukemia/lymphoma）的研究。[8]

藥物效應動力學與化學

T細胞主要通過T細胞受體（TCR）識別抗原。[9]:160。CD3是組成TCR複合體的蛋白之一。[9]:166TCR-CD3複合體轉導抗原信號，使T細胞增殖、並攻擊抗原。[9]:160

莫羅單抗-CD3是通過雜交瘤技術（英語：hybridoma technology）產生的小鼠單克隆IgG2抗體。[10]該抗體與TCR複合體上的CD3ε鏈結合，首先誘導T細胞活化，[11]之後清除T細胞表面TCR複合體並導致細胞凋亡。[12]本藥以此保護移植器官不受T細胞攻擊。[2][7]在器官移植誘導治療時本藥每日用藥一次，持續七天。[11]

正在研發的新單抗中，使用與本藥相同機制的包括：奧昔珠單抗（英語：otelixizumab）（TRX4）、替利珠單抗（英語：teplizumab）（hOKT3γ1(Ala-Ala) ）、維西珠單抗（英語：visilizumab）（暫定商品名Nuvion）。正在研究上述藥物用於其他疾病的效果（克隆氏症、潰瘍性結腸炎、1型糖尿病）。替利珠單抗（英語：teplizumab）最近的III期臨床試驗效果「令人失望」，因此其未來並不明朗。[13]

不良反應

本藥與CD3結合時會活化T細胞，導致釋放腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素在內的細胞因子，第一次注射時尤其嚴重。細胞因子釋放綜合症（CRS）包括皮膚反應、疲倦、發熱、發冷、肌肉疼痛、頭痛、噁心、腹瀉等副作用，[14]還可能發展為呼吸停止、心搏停止、突發性肺水腫等急症。[7]為最小化CRS風險、避免其他影響病人的副作用，在注射前會給予糖皮質激素（甲潑尼龍（英語：Methylprednisolone）等）、對乙酰氨基酚、苯海拉明。[11]

其他不良反應包括白細胞減少、增加嚴重感染與惡性腫瘤風險（免疫移植療法常見）。已知神經內科副作用包括無菌腦膜炎（英語：aseptic meningitis）、腦病。這些副作用可能由T細胞活化產生。[7]

反覆用藥會在病人體內形成反小鼠抗體，加快本藥清除，導致快速免疫（英語：tachyphylaxis）。反覆用藥還會導致小鼠蛋白過敏性休克，[2]，其症狀不易與CRS區分。

禁忌證

除特殊情況外，本藥禁忌證包括對小鼠蛋白過敏、未經補償的心力衰竭、未受控制的高血壓、未受控制的癲癇。本藥亦不應在懷孕或哺乳期間使用。[2][7]

詞源

  • 本藥在世界衛生組織制定單株抗體命名法前研究完成，因此其命名不遵從命名法慣例。莫羅單抗-CD3是針對CD3的小鼠單株抗體的縮寫（murine monoclonal antibody targeting CD3）。[2]

來源

  1. ^ Midtvedt K, Fauchald P, Lien B, et al. Individualized T cell monitored administration of ATG versus OKT3 in steroid-resistant kidney graft rejection. Clinical Transplantation. February 2003, 17 (1): 69–74. PMID 12588325. S2CID 8677441. doi:10.1034/j.1399-0012.2003.02105.x. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Mutschler, Ernst; Gerd Geisslinger; Heyo K. Kroemer; Monika Schäfer-Korting. Arzneimittelwirkungen 8. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. 2001: 937. ISBN 3-8047-1763-2 （德語）. 
  3. ^ muromonab-CD3. Guide to Pharmacology. IUPHAR/BPS. [21 August 2015]. （原始內容存檔於2021-02-21）. 
  4. ^ 4.0 4.1 Smith, S. L. Ten years of Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3): a review. Journal of Transplant Coordination. 1996, 6 (3): 109–119; quiz 119–1. PMID 9188368. doi:10.7182/prtr.1.6.3.8145l3u185493182. 
  5. ^ Mahmud, Nadim; Dusko Klipa; Nasimul Ahsan. Antibody immunosuppressive therapy in solid-organ transplant Part 1. mAbs. 2010, 2 (2): 148–156. PMC 2840233  . PMID 20150766. doi:10.4161/mabs.2.2.11159. 
  6. ^ Abdi, Reza; Spencer Martin; Steven Gabardi. Immunosuppressive Strategies in Human Renal Transplantation – Induction Therapy (PDF). Nephrology Rounds. 2009, 7 (4) [11 November 2012]. （原始內容 (PDF)存檔於2020-05-26）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Orthoclone OKT3. Professional Drug Information. Drugs.com. [3 January 2010]. （原始內容存檔於2016-03-03）. 
  8. ^ Gramatzki M, Burger R, Strobel G, et al. Therapy with OKT3 monoclonal antibody in refractory T cell acute lymphoblastic leukemia induces interleukin-2 responsiveness. Leukemia. March 1995, 9 (3): 382–90. PMID 7885036. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 Rich, Robert. Clinical immunology : principles and practice 4th ed. London: Elsevier. 2013 [2020-12-08]. ISBN 978-0-7234-3710-9. OCLC 823736017. （原始內容存檔於2021-04-20）. 
  10. ^ Sgro, C. Side-effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3: bibliographic review. Toxicology. Immunotoxicology Papers presented at the Third Summer School in Immunotoxicology. 1995-12-20, 105 (1): 23–29. ISSN 0300-483X. doi:10.1016/0300-483X(95)03123-W （英語）. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 Bhorade, S. M.; Stern, E. Immunosuppression for Lung Transplantation. Proceedings of the American Thoracic Society. 2009-01-15, 6 (1): 47–53. ISSN 1546-3222. doi:10.1513/pats.200808-096go. 
  12. ^ Benekli, M.; Hahn, T.; Williams, B. T.; Cooper, M.; Roy, H. N.; Wallace, P.; Stewart, C.; Bambach, B.; McCarthy, P. L. Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3 ® ), methylprednisolone and cyclosporine for acute graft-versus-host disease prophylaxis in allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2006-09, 38 (5): 365–370 [2020-12-08]. ISSN 1476-5365. doi:10.1038/sj.bmt.1705450. （原始內容存檔於2021-08-10） （英語）. 
  13. ^ MacroGenics and Lilly Ponder Future of Diabetes mAb after Phase III Flop. 21 Oct 2010 [2020-12-07]. （原始內容存檔於2016-06-01）. 
  14. ^ Abramowicz, D.; Schandene, L.; Goldman, M.; Crusiaux, A.; Vereerstraeten, P.; De Pauw, L.; Wybran, J.; Kinnaert, P.; Dupont, E.; Toussaint, C. Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients. Transplantation. 1989, 47 (4): 606–608. PMID 2523100. S2CID 22740065. doi:10.1097/00007890-198904000-00008. 
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