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透明質酸鈉

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透明質酸鈉（sodium hyaluronate，SH）又稱玻璃酸鈉[a]，是透明質酸的鈉鹽，其乾燥品為白色顆粒狀粉末、無臭味。透明質酸鈉作為一種糖胺聚糖存在於人體多處結締組織細胞外間質以及角膜中，由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖組成，也可通過雞冠或馬疫鏈球菌發酵液人工提取。[3]透明質酸鈉及其溶液多被用於眼科及骨科手術，為手術器械提供支撐並為軟組織關節提供潤滑、緩衝作用。它也被大量用於美容用途，添加在各類化妝品中，以此提高皮膚保水效應，緩解皺紋的產生。[4]

透明質酸鈉
IUPAC名
Hyaluronic acid sodium salt
Sodium hyaluronate
別名 sodium; (2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid
識別
CAS號 9067-32-7  checkY
PubChem 23663392
性質
化學式 C14H22NNaO11
摩爾質量 403.31 g·mol−1
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

化學結構

1933年，生化學家卡爾·邁耶（Karl Meyer）被聘為哥倫比亞大學醫學院眼科部門的副教授，他開始對淚液中的溶菌酶進行相關研究。[5]一年後，他就在對牛眼的玻璃體提取實驗中得到了透明質酸，當時他推測這是由糖醛酸、氨基糖以及戊糖所組成。[6][5]1951年，莫里斯·拉普特（Maurice Rapport）等人通過對透明質酸鈉水解，得到結晶狀雙糖並推出透明質酸鈉是由葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖組成的，[7]其葡糖醛酸含量經過GPC色譜分析為37-51%。[4]這一對透明質酸及透明質酸鈉的基本雙糖單位的解析前後用了25年時間。[5]後來，透明質酸鈉被辨明擁有二級螺旋結構和三級網狀結構，當溶於水時呈現單螺旋態。[8]當透明質酸鈉溶液的濃度提高時，其黏度也會呈指數級上升。[9]經研究表明，這一現象是分子纏繞而導致的。當溶液濃度較低時，透明質酸鈉分子的切變速率相對更高，分子結構被拉長後佔據更少的空間，互相更為獨立，從而減少了分子之間的摩擦係數，使得黏度降低。當濃度提高時，其切變速率降低，分子呈鬆散的螺旋態，相互的摩擦導致黏度升高。根據這一特性，透明質酸鈉溶液被認定為假塑性流體。[10]

人體內的透明質酸鈉具有非常高的多分散性，在細胞間質中相對分子量可以達到600-1200萬，在淋巴和血液中則會明顯減少。[11]

分子測定

對透明質酸鈉的微量測定有多種方法，如生化法、放射免疫法（RiA）、酶聯免疫法（ELISA）、免疫熒光法（TRFIA）、瑞利散射法等。生化法主要利用咔唑、阿利新藍等試劑進行吸光度實驗，但是由於發酵液中含有的糖分、蛋白質等物質對實驗結果有明顯干擾現象，使它成為準確性較差的一種測定法。[12][13]在放射免疫法中，透明質酸鈉可通過以透明質酸結合蛋白(HABP)為試劑，作為血清對照來測定透明質酸鈉。酶聯免疫法則是基於放射免疫法的一種測定方式，它一般通過利用成品ELISA試劑盒來進行實驗，因此準確性會隨試劑生產公司的不同而有波動。[14][15]免疫熒光法利用透明質酸結合蛋白(HABP)的血清來測定，儘管採用的是透明質酸鈉分子的天然對應體，HABP因其不穩定性不能使用直接競爭法。[16]基於RiA的ELISA、TRFIA都利用RiA的標準值為參考組，三者的最大結合率相對較低且檢測周期過短，導致它們缺乏實操性。[13]

熱穩定性

在低於80攝氏度的標準氣壓環境下，透明質酸鈉分子的結構相對穩定。有實驗證明，在37至80攝氏度的環境下，通過提高溫度，可以有效使其中透明質酸酶失活，並抑制透明質酸鈉的降解反應，從而提高粘度。 然而，在溫度超過90到100攝氏度的時候，透明質酸鈉的結構因長時間加熱穩定性降低，從而使得粘度降低。[9]而在相同溫度下，透明質酸鈉固體態及其溶液的降解反應沒有較大的差異，但是當pH值趨於酸性時會降解的更快。[17]下表列出了不同透明質酸鈉製劑的分子量在不同溫度下的衰減，可通過這一方式比較三者的熱穩定性差異[17]：

樣品名稱 25°C 6°C
k/10-6 t0.9/年 t0.5/年 k/10-6 t0.9/年 t0.5/年
透明質酸鈉乾燥品(粉末) 4.0834 2.96 19.38 0.1594 75.93 496.62
透明質酸鈉溶液(水溶劑) 4.3050 2.81 18.38 0.1724 70.20 459.15
透明質酸鈉溶液(氯化鈉溶劑) 4.6909 2.58 16.87 0.1908 63.41 414.75
·k為降解速率常數
·透明質酸鈉的降解可通過阿倫尼烏斯方程求得

生理機能

透明質酸鈉分為內源性及外源性兩種，既可以通過人體自身分泌，也可以依靠外部補充。[18]內源性透明質酸鈉是構成人體細胞的重要成分，它本身可以為維護組織、關節起到關鍵作用。它的結構為一種線性大分子粘多糖，因此也是一種天然保濕因子。[9]作為骨關節滑液的主要成分，它為關節提供了潤滑、緩衝作用。[19]關節滑液中的透明質酸鈉主要由成纖維細胞樣滑膜細胞（B型細胞）合成，它先進入滑膜細胞並填充其基質，後在關節的運動影響下被擠入滑液。[20]這類透明質酸鈉廣泛分佈於軟骨及韌帶表面，甚至滲入軟骨表層，因而可以對滑膜細胞和膠原纖維起到支撐、穩定的作用。[21]

外源性透明質酸鈉可用於補充內源性透明質酸鈉的缺乏，擁有與內源性透明質酸鈉相對同等的生理作用。[18]在注射入關節或應用於眼表後，它會與CD44、CD168結合，減少IL-1β、PGE2、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13等的合成，同時，TNF-α、IL-6、IL-17以及iNOS的釋放也會減緩，以此降低炎性細胞數量，從而達到抗炎效果。[22][23]因而透明質酸鈉可以進一步擁有促進軟骨細胞的增衍、增強淚腺分泌、恢復眼表感覺神經活性的機能。[18][24]

醫學應用

骨科

 
圖為透明質酸鈉凝膠被用於膝關節注射

關節類疾病是骨科臨床的常見病，如骨性關節炎、類風濕性關節炎等。由於承擔人體的主要負重功能，膝關節容易受損，導致關節炎的出現。針對這一類疾病的治理中，利用注射透明質酸鈉的方法可以有效緩解病症。透明質酸鈉在其中主要用於充當關節腔內的填充劑，起到調節關節腔大小、調控關節腔內外物質擴散的作用。[21][25]自1974年開始，透明質酸鈉就被納入臨床研究，第一批受透明質酸鈉治療的骨性關節炎患者病發部位以膝關節為主，臨床醫師後通過檢測關節滑液的蛋白質含量及白細胞數量得知透明質酸鈉有抑制炎症的效果。同時，他們也觀察到關節滑液的黏度增大，緩解了病情的加重。至80年代，有醫師對不同關節上患有關節炎的病患進行透明質酸鈉治療研究後發現，透明質酸鈉可以適用於各類骨性關節炎的治療。[21]

更新的研究發現，骨性關節炎患者的血清與關節液中的TNF-α以及IL-6比常人平均水準高，透明質酸鈉對此有治療作用。[23]然而由於透明質酸鈉抑制炎症的作用主要是通過提供保護膜及分子篩的功能來體現的，在沒有炎性因子的刺激的環境下這一作用不明顯，因此現有的針對骨性關節炎的治療通常以透明質酸鈉和其他活性物質的聯合用藥為主。[25]其他研究表明關節炎的產生與軟骨細胞凋亡有直接聯繫，關節腔內注射透明質酸鈉可以預防已病變軟骨的退行性改變，修復已退變的軟骨組織。因此獨立的透明質酸鈉注射療程也有顯著療效。[26]

大骨節病和骨關節炎具有類似的病理學變化，患者也可以通過透明質酸鈉緩解關節疼痛等症狀。[27][28]現有臨床實驗表明，透明質酸鈉注射的效果在六個月內具有顯著療效，持續療效可達一年。[27]

在其他如椎管外科、婦產科等的疾病中，透明質酸鈉多被用於預防術後組織粘連。[29][30][31][32]針對椎管內手術，如椎間盤切除術、椎管內腫瘤切除術等，術後復發可能性被認為與硬膜組織粘連有關。[31]在1998年時，有研究者指出透明質酸鈉較人工合成的聚乳酸凝膠、矽膠、甲基丙烯樹酯等材料更適合植入硬膜後部。[31]在之後的十幾年中，透明質酸鈉製劑已經被用於實際的術後防粘連操作。[33][34]

眼科

眼科疾病中常見的如乾眼症等病症也可利用透明質酸鈉進行治療。[35]透明質酸鈉通過穩定病患淚液滲透壓、滋潤角膜以及結膜上皮的方式可以緩解眼表炎症，也可以藉此保護眼表水分。在眼科手術中透明質酸鈉也有廣泛的應用，如白內障摘除手術、人工晶體植入手術、角膜移植手術等。[36][35]但是由於透明質酸鈉分子結構具有的屏障功能，不同類型的手術中需要使用不同濃度、品牌的透明質酸鈉溶液。[37][38]

青光眼

在針對開角型青光眼的治療中，小梁切除術是最普遍的手術措施，這一類手術自20世紀60年代開始就有穩定的療效且沒有顯著的術後併發症，然而由於填充物的材質選擇，手術區域的纖維增生和鞏膜間腔的穩定性問題無法得到有效的解決方案，使得這一手術缺乏長期療效。[39][40]後來羊膜等物質被用於用做填充物，緩解了這一方面的影響。延伸而出的非穿透性小梁切除術(NPTS)是一種更為有效的方法。[41]在NPTS手術中，需要剖切鞏膜內管內壁並剪除深層鞏膜瓣，然後於鞏膜床上植入填充物。[42]但這一手術依舊無法解決瘢痕增生等相對嚴重的術後症狀。[43]經過研究，現有的臨床操作中，會使用透明質酸鈉為填充物，使人體不產生排異反應，同時可以抑制炎症感染以及纖維組織增生，也可以阻止組織表面粘連和手術區瘢痕的形成。[41][40]

然而至今為止，多種包括透明質酸鈉粘彈劑在內的填充物都有吸收時間短的特點，這會導致眼壓過快回升，使得穩定的長期療效依舊無法得到保證。[44][39]

白內障

白內障是全球範圍內的流行病之一，針對白內障有多種治療方法，如囊內/外摘除、超聲乳化儀及人工晶體植入。1980年，David Miller首次將透明質酸鈉作為粘彈劑用於白內障手術。[45]自此以後，在各種白內障手術的過程中都會用到粘彈劑，主要成分為透明質酸鈉或純透明質酸鈉製作。[37]在超聲乳化手術中，將角膜切開後吸除晶狀體核，透明質酸鈉粘彈劑被注入前房和囊袋，在人工晶體安放完成後被吸除。[37]

乾眼症

乾眼症是一種常見眼表疾病，多種主要的乾眼症狀可以通過人工淚液進行治療、緩解。[46][47]現有研究已經確認人工淚液中的透明質酸鈉可與眼表細胞結合，並具有潛在促進傷口癒合的作用。[48][49]


臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）
Healon(強生)[50]
Provisc(愛爾康)[51]
Viscoat(愛爾康)[52]
Amvisc(博士倫)[53]
愛維Iviz(博士倫)[54]
識別資訊
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.130.288  

相關產品

透明質酸鈉的分子結構決定了它的相對分子量從十萬級到百萬級不等，但是根據醫學臨床適用性，在眼科、骨科等手術中一般會使用透明質酸鈉凝膠製劑-一類為無色透明、黏稠狀液體，其中透明質酸鈉的分子量一般會達到百萬級。[17][2]在眼科手術中透明質酸鈉凝膠通常作為粘彈劑使用，每台手術所用單支劑量一般為為0.5-1mg/ml。中華人民共和國於1998年首次將透明質酸鈉列入國家標準，後分別於2004年、2015年發佈了新的標準，用於規範化透明質酸鈉產品在醫療領域的生產和檢驗。[55][56]

現有的透明質酸鈉凝膠都是利用交聯反應製備的，由於這類製備工藝不影響透明質酸鈉分子本身的結構，可以保持其生物相容性。[11]

在眼科手術中使用的透明質酸鈉粘彈劑的主要品牌有Healon、Iviz等來自愛爾康、博士倫等公司的產品。它們在早期被分為兩大類，分別是高粘滯型內聚粘彈劑和低粘滯型彌散粘彈劑。[57]不同品牌的粘彈劑有不同的用途及在相關應用中的優勢及缺點，其主要性質見列表。[57]

類別 產品名 透明質酸鈉含量(%) 分子量(D) 零剪切速率黏度(mPas)
高黏度內聚 超粘性內聚 MicroVisc Plus 1.4 790萬 480萬
Healon GV 1.4 500萬 200萬
粘滯性內聚 MicroVisc 1.4 610萬 100萬
Allervisc Plus 1.4 510萬 50萬
Provisc 1.0 200萬 28萬
Healon 1.0 400萬 23萬
Biolon 1.0 300萬 21.5萬
Allervisc 1.0 510萬 20萬
Amvisc Plus 1.6 100萬 10萬
Amvisc 1.2 100萬 10萬
低黏度彌散 中粘滯性彌散 Viscoat 3.0 50萬 4.1萬
4.0硫酸軟骨素鈉鹽(CDS) 2.5萬 -
Cellugel 2.0羥丙甲纖維素(HPMC) 10萬 2.8萬
Vitrax 3.0 50萬 2.5萬
低粘滯性彌散 i-Cell 2.0 9.0萬 0.6萬
Ocuvis 2.0 9.0萬 0.43萬
Occucoat 2.0 8.6萬 0.4萬
Hymecel 2.0 8.6萬 0.4萬
Adatocel 2.0 8.6萬 0.4萬
Visilon 2.0 8.6萬 0.4萬

美容科應用

透明質酸鈉在美容科的應用可以納入醫學以及化妝領域。在整形手術中，透明質酸鈉是一種填充物，可用於真皮層填充。美國FDA於2015年已通過了多種此類透明質酸鈉填充製品。[58]同時，透明質酸鈉也可用於填充人體其他部位，填充效果可持續半年或以上。[59][60]除醫用外，透明質酸鈉也可以被用於美容、化妝。利用它的生理機能，小分子透明質酸鈉可以促進表皮細胞的增殖和分化、清除氧自由基，從而達到消皺功能、增強皮膚彈性。[61]

註釋

  1. ^ 中華人民共和國國家藥典委員會於2014年編纂了相關詞條，定名為玻璃酸鈉，但是相關行業標準使用名稱透明質酸鈉。[1][2]

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