順鉑(英語:cisplatin)即順-二氯二氨合鉑(II)cis-diamminedichloroplatinum(II),CDDP),是一種含的抗癌藥物,棕黃色粉末,屬於細胞週期非特異性藥物,對肉瘤惡性上皮腫瘤淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。它是第一個合成鉑類抗癌藥物,結構簡單,機理明確,並引發了對鉑類藥物研究的熱潮,包括卡鉑奧沙利鉑奈達鉑賽特鉑等。

順鉑
臨床資料
給藥途徑靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 合法
藥物動力學數據
生物利用度完全利用
血漿蛋白結合率> 90%
藥物代謝56
生物半衰期30-100小時
排泄途徑腎臟
識別資訊
  • (SP-4-2)-diamminedichloridoplatinum(II)
  • (SP-4-2)二氯二氨合鉑(II)
CAS編號15663-27-1
PubChem CID
DrugBank
CompTox Dashboard英語CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.036.106 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式Cl2H6N2Pt
摩爾質量300.05 g·mol−1

歷史

順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成,故也稱Peyrone鹽[1]阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結構[2],但並沒有發現它的用途。20世紀60年代,Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響時偶然發現用鉑電極電解時,產生的溶液對大腸桿菌二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明,在鉑的一系列配合物中,順鉑的抑制作用最強,從而首次報道了順鉑所具有的廣譜的抗癌活性[3]美國食品藥品監督管理局於1978年批准了順鉑的臨床應用[4],此時,很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發,帶動了金屬配合物在醫學領域的發展,對於癌症治療具有革命性的意義。

作用機理

順鉑進入體內後,一個氯緩慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脫離,從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離,鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結[2][5],如下圖下方路徑,抑制癌細胞的DNA複製過程,使之發生細胞凋亡;但亦可能在細胞外或是細胞核中,與血清白蛋白細胞外)或穀胱甘肽細胞核中)結合,使藥物去活性[6],如下圖上方路徑:

 
順鉑的藥物化學機制[5][6]

順鉑使用時間長時,大部分病人都會對順鉑產生抗性,從而疾病復發。對此有很多解釋,包括細胞對順鉑的解毒增強,對細胞凋亡的抑制,以及DNA修復能力增強,等等[7]。臨床上一般多用紫杉醇聯合順鉑方案治療對順鉑產生抗性的病人,其機理目前尚不明確[8]

結構與異構體

順鉑的分子式是PtCl2(NH3)2,其中配體的構型為正方形結構,兩個氯和配體都處於鄰位,稱為「順式」,因此有極性。

反-二氯二氨合鉑(II)是順鉑的順反異構體,但兩個氯和氨配體都處於對位,稱為「反式」,因此與順鉑性質不同,有毒且無抗癌活性。它是淡黃色固體,沒有極性,在水中的溶解度小於順鉑。受空間位置影響,雙齒的草酸根離子無法與鉑反式配位,故它無法與草酸反應。順鉑加熱到170°C時可以轉化為反式的異構體。為了去除順鉑中的反式異構體,Woollins等人的方法是用硫脲處理樣品,反應產物可用高效液相層析儀法分離和檢測,該法用於分離和檢測兩種異構體的含量[9]

合成

順鉑的合成以氯亞鉑酸鉀為原料,用氨取代配體中的氯。第一個氨可以取代任何一個氯,結果是等同的。第二個氨可以取代第一個氨的鄰位或反位,受所謂反位效應的影響,由於氯在反位引起取代反應的能力強於氨,故第二個氨取代一個氯的反位(即兩個氨配體處於鄰位),形成順鉑。由於碘的反位效應比氯更強,而且反應產物產率和純度都比較高,故一般先用過量的碘化鉀處理氯亞鉑酸鉀,反應完後再用硝酸銀氯化鉀將碘除去[10][11]

 
順鉑合成

醫學應用

用於化療,治療各種類型的癌症。包括肉瘤,某些癌(如小細胞肺癌頭頸癌卵巢癌),淋巴癌膀胱癌子宮頸癌[12]生殖細胞瘤

順鉑對睾丸癌有特效; 治癒率從原來的10%提高到85%[13]

此外,順鉑還用於俄歇治療

副作用

順鉑的副作用很多,包括:

為了減低副作用,臨床上會共服硫代硫酸鈉,使藥物去活化。[5]

抗藥性

癌症對此藥的抗藥性[5]

參考資料

  1. ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
  2. ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. 化學化工新聞. 2005-06-20, 83 (25) [2008-10-19]. (原始內容存檔於2017-04-20). 
  3. ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0. 
  4. ^ 存档副本. [2008-10-19]. (原始內容存檔於2008-02-08). 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 (英語). 
  6. ^ 6.0 6.1 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 (英語). 
  7. ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1]頁面存檔備份,存於互聯網檔案館
  8. ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. 
  9. ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. 多面體 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6. 
  10. ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
  11. ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724 [2008-10-19]. (原始內容存檔於2009-06-30). 
  12. ^ 存档副本. [2017-05-09]. (原始內容存檔於2014-10-08). 
  13. ^ 存档副本. [2017-05-09]. (原始內容存檔於2009-04-22).