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别构调节

别构调节（Allosteric regulation，源于希腊语的 ἄλλος / allos——“其他”，以及 στέρεος / stereos——“固态（物体）”）又称变构调节、异构调节或是异位调节，是酶活性调节的一种机制。其原理为，一些酶除了有活性位点外，还有所谓别构中心，该中心可与配体（有时为底物）结合从而使酶的构象发生改变，影响到酶活性位点与底物的亲和力以及酶的活性。

一个酶的别构调节

别构调节的一种常见形式为反馈抑制（终产物抑制），是指某代谢途径中的终产物作为别构抑制剂抑制代谢途径前面限速酶的活性，从而达到维持细胞内一些代谢物浓度平衡的目的。

别构酶一般为具有四级结构的多亚基蛋白。单体别构酶极为少见，一个例子为丙酮酸-UDP-N-乙酰葡糖胺转移酶。

别构调节会接合特定的影响因子分子来调节酵素和蛋白质的行为，别构点使得影响因子能接合蛋白质分子，导致酵素发生结构上或者其他的改变，使得酵素的效率发生改变。影响因子若是增加其接合蛋白质的活性则称为别构激活剂，相反的若是影响因子降低其接合蛋白质的活性则称为别构抑制剂。 别构（allosteric）一词源自于希腊文allos（ἄλλος）， "其他" 以及 stereos（στερεὀς）， "固体 （受体）"， 名称由来因为别构调节蛋白在调节区域不同于激活区域，别构调节是一个天然的调节循环的例子，例如向下回馈下游产物或者是向上回馈上游底物。远距离的别构调控对细胞信号转导扮演着重要的角色。 [1]

别构调节的模型

大多数的别构调节可以由 Monod、 Wyman 和 Changeux [2]所提出的MWC模型，或由Koshland、 Nemethy 和 Filmer[3] 所提出的顺序模型两著模型都假设酵素含有两种次单位的形式， 紧密(T) 或 松散 (R) ，而处于松散状态的酵素比起紧密状态的酵素和底物有更好的结合能力，这两个模型假设最大的不同在于对于酵素次单位间的互相的作用 ，以及紧密和松散状态的形成条件。

协同模型

别构调节中的协同模型，也可以称做对称模型，或者是MWC model，假设酵素的其中一个次单位发生构型的改变，其他次单位必定也同时改变其构型，因此， 全部的次单位处于相同的构型状，此模型可进一步的推测，当缺少任何的配体（底物或是其他因子），平衡趋向于其中一种构型状态T或者是R，而此平衡可借由再激活区域以外的区域结合配体（别构调节的影响因子或者是配体）而转换成T或者是R的构型 。

顺序模型

别构调节中的顺序模型认为当其中一个次单位发生构型的改变时，引发其他次单位造成相似但不同的构型转变， 因此， 酵素中所有的次单位并不是处于完全一样的构型状态， 并且，顺序模型提出了底物接合的诱导亲合 。 大体上来说， 当酵素次单位随机碰撞上底物分子的激活区域， 会形成手套状的结构环绕底物。 然而，当诱导亲合遇上T状态和R状态间的转换，并不会影响邻近酵素次单位发生构型状态的转变。总之，唯有当底物接合酵素其中一个次单位时， 才会影响其邻近的次单位发生些许的构型改变， 以至于邻近的次单位对于底物有不同的结合力。 结论:

  • 酵素的次单位间不一定存在着一样的形式
  • 底物的接合借由诱导亲合
  • 构型的转变并不会传播至全部的次单位


Morpheein模型

别构调节中的 Morpheein 模型是一个分离协同模型。 [4] Morpheein 是指单一形式单体的多聚合体，可改变其不同功能的四个次单元体组成以至于调整酵素在生理功能上的差异。 Morpheein 形式状态的转移包含次单元体的分离， 结构的改变，以及重新组装成一个不一样的多体聚合物。和MWC模型以及KNF模型最大的不同是，morpheein model 包含了酵素次单元聚合体的分离 。[5] Morpheeins 说明了一个前所未有的机制， 借由标定通用必须酵素的物种专一性以设计或发现药物。 Morpheein 的抑制方法为结合一个稳定不反应的 Morpheein 以形成酵素， 因此将酵素倾向于该种形式状态。 [5] 胆色素原合酶（PBGS）为原型 Morpheein。 [6]

别构资源

别构数据库

别构调节是生物体内直接且有效率的调节大分子功能的方式，借由接合位与配体的接合，造成拓朴学上明显的不同。由于别构调节的高受体选择性以及低目标毒性，别构调节预计在药物的制作以及生医工程的应用将会慢慢在崭露头角。 别构数据库（ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD （页面存档备份，存于互联网档案馆）） [7]提供了一个中心的资源以达到别构调节分子的搜索以及分析其结构， 功能以及其他注解， 目前， ASD 包含一百种以上的别构蛋白并且分余三类（激活子， 抑制子， 调节子）每个蛋白都被标注有别构调节，生物过程以及相关疾病，以及分子的接合亲和力，理化性质和治疗区域，在ASD中集结而成的别构调节相关信息可以预测其他尚未了解的别构蛋白，进而以实验验证，除此之外，经由 ASD的数据分析 可用来调查怀疑中的潜在别构调节目标分子， 以及帮助化学家了解其结构并修改，以达成新的别构调节设计药物。

别构调节的调控

正向调控

正向别构调节（也称为别构激活）当接合配体会增强底物和其他结合位点之间的吸引力。一个例子是氧分子结合血红蛋白，其中氧分子同是底物和影响因子。别构，或“其他”接合位是相邻于活性位点的蛋白次单元。氧与一个次单元的结合诱导使得该次单元的结构发生改变，而后与活性位点相互作用，以提高他们对氧亲和力...

负向调控

负向别构调节（又称位别构抑制）当结合 配体时会降低底物对活性位点的亲和性。 举例来说， 当2,3-BPG 结合上血红蛋白的别构调节区，所有次单元对氧气的亲和力都会下降。另一个例子是番木鳖碱， 一种导致痉挛的毒药，是一种甘氨酸受体的别构抑制剂。甘氨酸是主要突触后抑制剂，抑制哺乳动物的脊髓以及脑干的神经传导， 番木鳖碱和甘氨酸受体有着不同的结合位，故属于一种别构调节，他的结合降低甘氨酸受体对于甘氨酸的亲和力。因此， 番木鳖碱抑制了抑制性的神经传导，进而导致痉挛。 另一个别构抑制的例子可以ATP和酵素磷酸果糖激酶为例，参与了糖酵解作用的负向圈回调控。磷酸果糖激酶（一般可简称为 PFK）是催化糖酵解作用第三个步骤的酵素：磷酸果糖激酶使得果糖-6-磷酸变成果糖-1,6-双磷酸，磷酸果糖激酶在细胞内可以被高浓度的ATP别构抑制，当ATP的浓度很高时，ATP会结合磷酸果糖激酶的别构调控区域，造成酵素立体结构的改变。此改变造成其底物（磷酸果糖激酶和ATP）在活性位点的亲和力下降， 使酵素被视为不激活的状态。 此结果使得当ATP浓度很高时，将停止糖酵解作用的进行，以保存身体内葡萄糖的含量以及平衡细胞内ATP的浓度。经由这种方式，ATP被视为磷酸果糖激酶的别构抑制因子，即便他也属于此酵素的底物。

别构调节的调控种类

Homotropic

Homotropic 别构调节是指底物同时为目标酵素，调控活性的分子，通常是属于酵素的激活剂。举例来说，氧气为血红蛋白的 homotropic 别构调节。

Heterotropic

Heterotropic 别构调节是指接合别构区域的调控分子不是其酵素的底物， 调控分子可能是酵素的激活剂或抑制剂。 举例来说， H+, CO2, 和 2，3-二磷酸甘油酸是血红蛋白的 heterotropic 别构调控分子。[8]

有些别构调节蛋白可同时被底物以及其他分子调控，此种蛋白同时为 homotropic 和 heterotropic 的交互作用。

非调节的别构结合

非调节的别构结合区包含了酵素（以及任何蛋白质），其本身并不是氨基酸。举例来说，许多酵素需要 钠的结合以确保他正确的功能。然而，那并不是组成酵素次单元的必要物质，而钠却普遍存在于生物体内，而我们没有见过任何已知的生物中能增加或是缺少钠的含量以调控酵素活性。非调节性别构调节效应可以包括除了钠（钙，镁，锌），其他化学物质，任何其它离子，以及任何可能的维生素。

药理学

当别构调节分子结合在别构调节位置（不同于内缘性配体活性位点）以提升或抑制内源性配体的作用。正常情况下，发生于受体分子的构型改变，使得结合活性发生改变。 经由这种方式，配体经由受体结合上初级配体以调节受体的活性。

举例来说，GABAA受体有两个激活区域使神经递质γ-氨基丁酸得以结合，但他同时具备苯二氮䓬类以及麻醉剂调控结合位置。这些调控结合位可以提供正向的别构调节，增加GABA的活性。 地西泮是个苯二氮䓬调节位置的激动剂，及其解毒剂为氟马西尼（英语：Flumazenil），氟马西尼是苯二氮卓类的选择性拮抗剂。

更近期的药物作用例子指出别构调节的作用目标包含拟钙剂西那卡塞（英语：Cinacalcet）以及艾滋病的治疗药马拉维若。

药物作用于别构调节区域

别构调节区域是一种新兴的药物标靶，与传统的方法相比，使用别构调节药物有更多的优点。举例来说，G蛋白偶联受体（GPCR）别构调节的结合位尚未接触等同正构位的改变压力以适应内源性配体，因此更加的多样化。[9]如此，可经由别构调节区域的筛选已获得较好的 GPCR选择性 [9] 这对GPCRs的选择性筛选是特别有用的，因为在正构位的序列保留性相当的高。[9] 并且， 此种调节方法可以降低其潜在的毒性，在剂量上不严重的过量并不会造成太大的危害。 [9] 其他药理选择性的种类于别构调节的共同作用上都有其独特性。 别构调节面对正构配体和所有次体都扮演着中立的脚色，如此称为"绝对亚型选择性 "。[10] 即便别构调节的功用并不显著，它还是可以提供超过正位配体的另一个强大的治疗优势，当内源性激动剂存在，他能选择性地向上游或向下游调谐组织反应。[10]多具体特异性小分子结合位为医学相关的 Morpheein 药物标靶。 [11]

术语

  • 别构酶：能够进行别构调节的酶
  • 别构效应物：与别构中心结合且对酶的活性有调节作用的配体分子
    • 别构抑制剂：起抑制作用的别构效应物
    • 别构激活剂：起激活作用的别构效应物
  • 同促效应：别构效应物为底物时的别构效应
  • 异促效应：别构效应物不为底物时的别构效应

理论

例子

动力学

参考

  1. ^ Bu Z, Callaway DJ. Proteins MOVE! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling. Adv in Protein Chemistry and Structural Biology. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 2011, 83: 163–221 [2016-06-13]. ISBN 9780123812629. PMID 21570668. doi:10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. （原始内容存档于2019-08-04）. 
  2. ^ J. Monod, J. Wyman, J.P. Changeux. (1965). On the nature of allosteric transitions:A plausible model. J. Mol. Biol., May;12:88-118.
  3. ^ D.E. Jr Koshland, G. Némethy, D. Filmer (1966) Comparison of experimental binding data and theoretical models in proteins containing subunits. Biochemistry. Jan;5(1):365-8
  4. ^ E. K. Jaffe. Morpheeins - a new structural paradigm for allosteric regulation. Trends Biochem. Sci. 2005, 30 (9): 490–497. PMID 16023348. doi:10.1016/j.tibs.2005.07.003. 
  5. ^ 5.0 5.1 E.K. Jaffe, S.H. Lawrence. Expanding the concepts in protein structure-function relationships and enzyme kinetics: Teaching using morpheeins. Biochemistry and Molecular Biology Education. 2008, 36 (4): 274–283 [2016-06-13]. PMC 2575429  . PMID 19578473. doi:10.1002/bmb.20211. （原始内容存档于2020-05-18）. 
  6. ^ Jaffe EK, Lawrence SH. Allostery and the dynamic oligomerization of porphobilinogen synthase. Arch. Biochem. Biophys. March 2012, 519 (2): 144–53. PMC 3291741  . PMID 22037356. doi:10.1016/j.abb.2011.10.010. 
  7. ^ Z. Huang, L. Zhu, Y. Cao, G. Wu, X. Liu, et al (2011) ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. Nucleic Acids Res Volume 39, D663-669
  8. ^ Edelstein, SJ. Cooperative interactions of hemoglobin. Annu Rev Biochem. 1975, 44: 209–232. PMID 237460. doi:10.1146/annurev.bi.44.070175.001233. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 A. Christopoulos, L.T. May, V.A. Avlani and P.M. Sexton (2004) G protein-coupled receptor allosterism:the promise and the problem(s). Biochemical Society Transactions Volume 32, part 5
  10. ^ 10.0 10.1 May, L.T.; Leach, K.; Sexton, P.M.; Christopoulos, A. Allosteric Modulation of G Protein–Coupled Receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47: 1–51. PMID 17009927. doi:10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105159. 
  11. ^ E. K. Jaffe. Morpheeins - A new pathway for allosteric drug discovery. Open Conf. Proc. J. 2010, 1: 1–6. PMC 3107518  . PMID 21643557. doi:10.2174/2210289201001010001. 

外部链接

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