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酪氨酸激酶抑制剂

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酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）是能阻断酪氨酸激酶的药物。由于酪氨酸激酶在细胞内担任许多讯号传递的开关，因此该酶的突变常常引起癌症；酪氨酸激酶抑制剂因此通常做为癌症药物使用。

酪氨酸激酶抑制剂作用的晶体构造。图示为第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼（红）作用在Abl激酶（蓝）之上。尼罗替尼是用来治疗慢性骨髓性白血病，一种血液科恶性疾病的药物。

酪氨酸激酶抑制剂也被称为“Tyrphostins”，也就是 “酪氨酸磷酸化抑制剂”（Tyrosine Phosphorylation Inhibitor）的缩写，起源于一份1988年的论文。[1] 该论文是第一篇描述抑制表皮生长因子受体（EGFR）之催化活性的文章。

该研究也是第一个透过系统性的搜索而发现针对酪氨酸磷酸化的小分子抑制剂。该抑制剂不干扰其他磷酸化丝氨酸与苏氨酸的蛋白激酶，也不影响其他具有类似功能的蛋白质，例如胰岛素受器的磷酸化结构域。研究更发现尽管各种酪氨酸激酶的结构域都有高度的保留性（即高度相似），设计精良的药物仍能分辨不同的蛋白质并予以抑制，例如EGFR和HER2。 [2][3]

药物发展

目前已经开发了许多酪氨酸激酶抑制剂，以作为抗肿瘤药和白细胞抑制剂[4][5]。例如被用来治疗慢性骨髓性白血病的伊马替尼（Imatinib）[6]；稍晚有吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib），以EGFR作为目标蛋白。利用早期针对VEGF受器的研究所开发的舒尼替尼（Sunitinib）也被用于抑制FGF、PDGF、VEGF等蛋白。[7]

药物机转

不同的酪氨酸激酶抑制剂有不同的作用方式。抑制剂能和三磷酸腺苷、底物等竞争，也可以透过别构调控引起激酶的构形改变[8]；甚至能让酪氨酸激酶无法接上维持其稳定性的伴护蛋白 Cdc37-Hsp90，进而导致激酶被泛素化并降解。[9] 原则上，此药物也能应用在非癌症的增生性疾病（Proliferative disease）及发炎反应上[10]，不过目前还没有类似的应用。

参考文献

  1. ^ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A. Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors. Science. 1988, 242 (4880): 933–935. Bibcode:1988Sci...242..933Y. PMID 3263702. doi:10.1126/science.3263702. 
  2. ^ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A. Tyrphostins. 2. Heterocyclic and alpha-substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2/neu tyrosine kinases. J Med Chem. 1991, 34 (6): 1896–907. PMID 1676428. doi:10.1021/jm00110a022. 
  3. ^ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A. Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2/neu receptors by tyrphostins. J Biol Chem. 1993, 268 (15): 11134–42. PMID 8098709. 
  4. ^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A. Tyrphostin-induced inhibition of p210bcr-abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate. Blood. 1993, 82 (12): 3524–9. PMID 7505115. 
  5. ^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM. Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak-2 inhibitor. Nature. 1996, 379 (6566): 645–8. Bibcode:1996Natur.379..645M. PMID 8628398. doi:10.1038/379645a0. 
  6. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996, 2 (5): 561–6. PMID 8616716. doi:10.1038/nm0596-561. 
  7. ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK. Flk-1 as a target for tumor growth inhibition. Cancer Res. 1996, 56 (15): 3540–5. PMID 8758924. 
  8. ^ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A. Kinetics of inhibition by tyrphostins of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and analysis by a new computer program. Mol. Pharmacol. 1994, 45 (4): 673–83. PMID 8183246. 
  9. ^ Polier; et al. ATP-competitive inhibitors block protein kinase recruitment to the Hsp90-Cdc37 system. Nture Chem Biol. 2013, 9 (5): 307–312. PMID 23502424. doi:10.1038/nchembio.1212. 
  10. ^ Levitzki A, Mishani E. Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors. Annu Rev Biochem. 2006, 75: 93–109. PMID 16756486. doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. 

参见

外部链接

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