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酮咯酸

酮咯酸（INN：ketorolac）或音译克多罗多克，以商品名 Toradol、Biorolac 等等销售，是一种用于治疗疼痛的非类固醇类抗发炎药（NSAID），属非选择性环氧合酶抑制剂[1][2]。特别用于治疗中度至重度疼痛用途[3]。建议治疗时间不超过六天[2]，在瑞士的建议治疗时间为不超过两天[4]。它透过口服、鼻腔、静脉注射或肌肉注射的方式给药，另有眼药水的形式[2][3]。给药后一小时内开始作用，持续时间达八小时[2]。

酮咯酸
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Toradol、Acular（爱克乐眼药水）、Sprix, 及其他
其他名称Ketorolac tromethamine（一种盐形式的克多罗多克）
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa693001
核准状况
怀孕分级
  • 澳: C
给药途径口服给药、舌下、肌肉注射、 静脉注射、眼药水及鼻腔给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度80–100% (口服)，100% （静脉注射/肌肉注射）
药物代谢肝脏
生物半衰期3.5到9.2小时（年轻成人患者）、
4.7至8.6小时（平均72岁患者）
排泄途径肾: 91.4% (平均)
胆汁: 6.1% (平均)
识别信息
  • (±)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
CAS号74103-06-3  ☒N
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.110.314 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C15H13NO3
摩尔质量255.27 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
手性外消旋体
  • O=C(c1ccc2n1CCC2C(=O)O)c3ccccc3
  • InChI=1S/C15H13NO3/c17-14(10-4-2-1-3-5-10)13-7-6-12-11(15(18)19)8-9-16(12)13/h1-7,11H,8-9H2,(H,18,19) checkY
  • Key:OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N checkY

常见的副作用包括嗜睡、头晕、腹痛、肿胀和恶心。[2]严重的副作用有上消化道出血、肾衰竭、心脏病、支气管痉挛、心脏衰竭和过敏性休克。[2]不建议个体在怀孕后期或哺乳期间使用。[2]酮咯酸发挥作用的方式是透过阻断环氧合酶 1和 2（COX1和COX2）而减少前列腺素产生。[2][5]

此药物于1976年获得专利，并于1989年获得批准用于医疗用途。[6][2]它有非处方药的形式出售。[3]此药物在2020年是美国最常使用处方药中排名第249，开立的处方笺超过100万张。[7][8]

由于酮咯酸导致上消化道出血和肾衰竭，造成一系列死亡案例，而于1993年有德国镇痛药市场撤出。[9]最初此药物引入德国时，因其副作用被认为轻很多，不会产生任何物质依赖，一次剂量有效时间达7-8小时（吗啡只有3-4小时），而经常被误用作疼痛治疗中的类阿片药物替代品。由于酮咯酸是一种非常有效的前列腺素抑制剂，会削弱肾脏对血管收缩相关效应而产生的防御能力（例如失血或内源性儿茶酚胺浓度较高时）。[10]

医疗用途

 
于俄罗斯贩售的酮咯酸。

酮咯酸用于短期治疗中度至重度疼痛。[1]因为它可能会导致肾脏损伤，[11]:280通常施用时间不会超过五天。[12][13][14][11]:291

酮咯酸与扑热息痛（乙酰胺酚）一起服用可有效控制新生儿疼痛，它不会像类阿片药物那样抑制呼吸。[15]酮咯酸也是类阿片药物的佐剂，可增强疼痛缓解作用。它也用于治疗妇女的经痛。[11]:291 此药物也因可减轻发炎而用于治疗特发性心包炎。[16]

在全身性使用时，可透过口服、舌下、肌肉注射、静脉注射和鼻腔喷雾（英语：nasal spray）方式给药。[12]通常的做法是先透过肌肉注射或静脉注射，[1]继而采口服给药。[12][15]

酮咯酸也用作眼药水。在眼科手术期间帮助缓解疼痛，[17]且可有效治疗眼部发痒。[18]无足够的证据显示非类固醇抗发炎药有助于预防黄斑水肿。[19][20]酮咯酸眼药水也用于治疗角膜刮伤而引起的疼痛。[21]

使用酮咯酸期间，临床医师会监测不良反应表现，经常化验例如肝功能、出血时间（英语：bleeding time）、及尿素氮、血清肌酸酐和电解质水平，协助识别潜在的并发症。[12][13]

用药禁忌

酮咯酸禁用于有过敏反应、对药物过敏、对其他非类固醇抗发炎药物交叉过敏、手术之前、有消化性溃疡病史、上消化道出血、酒精不耐受、肾功能不全、脑血管出血、鼻息肉、血管性水肿和气喘的患者。[12][13]建议患有心血管疾病、心肌梗塞、中风、心脏衰竭、凝血障碍、肾功能不全和肝功能不全的患者谨慎使用此药物。[12][13]

不良影响

常见（>10%）的副作用是嗜睡。不常见（<1%）的副作用有感觉异常、出血时间延长、注射部位疼痛、紫斑、出汗、思维异常、眼泪增加、水肿、面色苍白、口干、味觉异常、频尿、肝酵素升高、发痒以及其他症状。酮咯酸会降低血小板功能。[11]:279

潜在致命的不良反应虽然不常见，但包含有中风、心肌梗塞、上消化道出血、史蒂芬斯－强森症候群、中毒性表皮坏死松解症（英语：toxic epidermal necrolysis）和过敏性休克。就安全性而言，酮咯酸被评估为较醋氯芬酸、塞来昔布和布洛芬（均为非类固醇抗发炎药）具有相对较高的风险。[16]

如果个体在怀孕晚期服用酮咯酸，会导致婴儿动脉导管过早收缩，与所有非类固醇抗发炎药物的作用相同。[12][13]

美国食品药物管理局 (FDA) 于2020年10月要求更新所有非类固醇抗发炎药物的药品标签（英语：Drug labelling），标明这类药物对未出生婴儿可能会产生肾脏问题，而导致羊水过低的风险。[22][23]标签建议孕妇在怀孕20周或之后避免使用非类固醇抗发炎药物。[22][23]

交互作用

酮咯酸会与其他药物产生交互作用。本妥昔林（英语：Probenecid）与酮咯酸一起服用会升高不良反应的可能性。与五羟色酮（英语：Pentoxifylline）一起服用会增加出血风险。与阿司匹林一起服用会降低疗效。如果同时服用钾补充剂、阿司匹林、其他非类固醇抗发炎药、皮质类固醇或酒精，消化道问题会叠加，且更有可能发生。抗高血压药和利尿剂的有效性有降低可能。使用酮咯酸会使血清锂浓度升高至中毒程度。如果同时服用酮咯酸和化疗药物和免疫抑制剂氨甲蝶呤，会增加后者毒性的风险。

服用酮咯酸，同时服用氯吡格雷、头孢哌酮、丙戊酸、头孢替坦（英语：cefotetan）、依替菲巴肽（英语：eptifibatide）、替罗非班（英语：tirofiban）和替洛比丁（英语：ticlopidine）时，出血风险会增加。同时服用抗凝剂和血栓溶解（英语：Thrombolysis）药物也会增加出血的可能性。用于治疗癌症的药物会在放射治疗时与酮咯酸相互作用。当酮咯酸与环孢素一起服用时，肾脏毒性的风险会增加。[12][13]

一些草药补充剂也会与酮咯酸发生交互作用。它与高丽参、丁子香、姜、山金车、短舌匹菊、当归、洋甘菊和银杏一起服用会增加出血风险。[12][13]

作用机转

多克罗克多在化学上是一种羧酸衍生物，透过抑制环氧合酶 1和 2，非选择性阻断前列腺素合成。前列腺素在体内充当平滑肌收缩/松弛和调节发炎的信使。抑制前列腺素合成可预防发炎。[24]此药物的抗发炎、解热和镇痛作用的主要机转是透过竞争性阻断环氧合酶（COX）来抑制前列腺素合成。多克罗克多是一种非选择性环氧合酶抑制剂。[25]它被认为是第一代的非类固醇抗发炎药（NSAID）。[11]:279

历史

克多罗克多是美国唯一受广泛使用的静脉注射非类固醇抗发炎药。[15]

位于加利福尼亚州帕罗奥图的Syntex（英语：Syntex）药厂于2006年左右开发眼科用药Aulous（爱克乐眼药水），[26]目前由美国全球性药品公司Allergan（英语：Allergan, Inc.）取得销售授权。[27][28]

人们于2007年因此药物副作用发生率很高而感到担忧。导致对使用剂量和最长使用时间予以限制。在英国，仅能在医院开始使用此药物，但并不排除在住院前护理和山区救援行动中使用。[1]当时也发布有使用剂量指南。[29]

由于担心多克罗克多氨丁三醇（ketorolac trometamol，一种盐形式（salt form，为一种化合物，由阳离子和阴离子结合而成）的多克罗克多副作用发生率高，导致其在一些国家遭到撤回（眼科制剂除外），而在其他国家，使用的剂量和最长治疗持续时间已被要求减少。全世界于1990年到1993年期间有97起致命反应报告。[30]

此药物的眼药水配方于1992年获得FDA批准。[31]

鼻腔喷雾剂 (Sprix) 于2010年获得FDA批准，[32]用于治疗需要用到类阿片药物的中度至中重度疼痛。

多克罗克多也在大学和职业运动场合中使用，报导称会在国家美式橄榄球联盟和国家冰球联盟竞赛中常规使用。竞技运动员，特别是从事接触性运动的，通常被教练和/或队友期望在受伤后继续比赛，因此经常得依靠止痛药协助。然而最近的研究显示鼓励球员在受伤状态下比赛，往往会导致更严重的伤害。[33][34]一批国家美式橄榄球联盟前球员于2017年对联盟提起诉讼，指控联盟准许球员滥用止痛药的情事。[35]迄2023年，此案仍在美国最高法院审理中。

参见

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  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 Ketorolac Tromethamine Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. [2019-04-13]. （原始内容存档于2019-04-08） （英语）. 
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延伸阅读

外部链接

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