IPEX综合症
X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调（或IPEX）综合症（英语：Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked (or IPEX) syndrome）是一种罕见病，与编码转录因子叉头型P3（FOXP3）的基因功能障碍有关，该基因被广泛认为是调节性T细胞谱系的主要调节因子。[1][2]IPEX导致CD4+调节性T细胞功能障碍和随后的自身免疫。[3]该疾病是自身免疫性多内分泌腺综合症之一，表现为自身免疫性肠病、牛皮癣或湿疹性皮炎、指甲营养不良、自身免疫性内分泌病和自身免疫性皮肤病，如普秃和大疱性类天疱疮。[3][4]IPEX的管理在通过骨髓移植治疗该综合症方面取得了有限的成功。[5]
| IPEX综合症 | |
|---|---|
| 又称 | 自身免疫性肠病1型 |
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| IPEX综合症通过X连锁隐性遗传 | |
| 症状 | 淋巴结病 |
| 病因 | FOXP3基因突变 |
| 诊断方法 | 家族史，基因检测 |
| 治疗 | TPN（营养用途）、环孢素A和FK506、骨髓移植 |
| 分类和外部资源 | |
| 医学专科 | 免疫学 |
| ICD-9-CM | 250.81 |
| OMIM | 304790 |
| DiseasesDB | 33417 |
| Orphanet | 37042 |
介绍
IPEX综合症最具代表性的诊断标准是自身免疫性肠病。肠病的最初症状始于出生后的第一天，其特征是腹泻、呕吐、胃炎、肠梗阻和结肠炎。第二个标志是1型糖尿病（T1D），其最严重的并发症是组织学检查证实的胰腺破坏。皮炎是下一个迹象，它可以以三种形式呈现：湿疹样（主要是特应性皮炎）、鱼鳞状和牛皮癣或组合出现。其他皮肤表现可能包括唇炎、甲营养不良和脱发。除了该综合症中三个最重要的三联征症状外，其他非典型症状包括：甲状腺和肾功能障碍、血小板和中性粒细胞计数减少、关节炎、脾肿大、淋巴结病和感染。[6]
IPEX患者家族史
IPEX患者通常出生时体重和身长正常。最初的症状可能出现在生命的最初几天，[7]一些报告的病例将新生儿标记为宫内发育迟缓和羊水中有胎粪。[8]
三联征
遗传学
IPEX综合症通过X连锁隐性方式在男性中遗传，因其细胞遗传学位置为Xp11.23的FOXP3基因参与了这种情况的机制。[1][2]FOXP3基因有12个外显子，其全读开放框架编码431个氨基酸。[6]已经发现了大量的突变，包括单碱基替换、缺失和剪接突变。FOXP3表达故障的后果会导致Treg产生缺陷。这些患者没有循环CD4+/CD25+/FOXP3+ Treg细胞。已经描述了FOXP3的表达减少，这些患者可能表达正常水平的功能失调蛋白，这会导致生命后期或新生儿期出现轻微症状。如果怀疑IPEX综合症患者应该进行基因检测，即使周围存在FOXP31 T细胞。[10]导致故障蛋白表达的FOXP3突变通常位于称为叉头结构域的DNA结合结构域中。截短的蛋白质不能与其DNA结合位点结合，因此其与调节性T淋巴细胞发育和功能有关的功能受损。调节性T细胞的缺失或功能障碍是自身免疫症状的原因。[11]
2018 年的数据描述了70多个导致IPEX综合症的FOXP3基因突变。随着新病例和发现的出现，这个数字仍在变化。[11]
FOXP3通路
FOXP3可以作为Treg细胞的抑制因子和反式激活因子，取决于它与其他蛋白质的相互作用。FOXP3表达的特点是控制转录、影响表观遗传变化和转录后修饰。FOXP3的N端阻遏结构域可以改变Treg细胞的转录或表观遗传调控。转录活性通过N末端结构域和Eos之间的相互作用而改变-Eos与CtBP1相关联并形成辅阻遏复合物。该复合物与IL2启动子结合，使FOXP3 能够抑制Treg细胞中的IL2转录。FOXP3与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)7、HDAC9和组蛋白乙酰转移酶TIP60形成复合物，从而改变Treg细胞的表观遗传活性。FOXP3的N端结构域还可以拮抗转录因子RORγ和RORα，从而抑制TH17细胞分化。FOXP3通过下游转录因子与TCR信号传导相关联。所有这些发现都证实了FOXP3在调节Treg细胞转录活性/抑制中的重要性。[6]
参考文献
- ^ 1.0 1.1 Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: MedlinePlus Genetics. MedlinePlus. National Library of Medicine. [2022-07-10]. （原始内容存档于2022-07-10） （美国英语）.
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- ^ 3.0 3.1 Bolognia, Jean; Jorizzo, Joseph L.; Rapini, Ronald P. Dermatology 2nd. [St. Louis, Mo.]: Mosby/Elsevier. 2008 [2022-07-10]. ISBN 978-1-4160-2999-1. OCLC 212399895. （原始内容存档于2019-12-13）.
- ^ Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy X-linked - About the Disease. Genetic and Rare Diseases Information Center. National Center for Advancing Translational Sciences. [2022-07-10]. （原始内容存档于2022-07-10） （美国英语）.
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. PMID 12161590. doi:10.1136/jmg.39.8.537. （原始内容存档于2022-06-18）.
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- ^ Barzaghi, Federica; Passerini, Laura; Bacchetta, Rosa. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity. Frontiers in Immunology. 2012, 3. ISSN 1664-3224. PMC 3459184 . PMID 23060872. doi:10.3389/fimmu.2012.00211.
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