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分布 (藥理學)

分布（英語：distribution）在藥理學的範疇屬藥代動力學的一個分支，它描述了藥物在體內從一個部位至另一個部位的可逆轉移；與吸收（absorption）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）的英文首字母縮寫，組成了藥代動力學研究的關鍵因素ADME。[1][2]

藥物一旦通過吸收或直接給藥進入體循環，就迅速分布至間質液和細胞內液中。每個器官或組織會接收不同劑量的藥物，而藥物存留在不同器官或組織中的時間不同。[3]藥物在組織之間的分布區別，取決於以下諸多因素：組織的血管滲透性、局部血流量、心輸出量和灌注率，以及藥物的組織結合力與血漿蛋白結合力。這些性質均與藥物的固有物理化學性質如脂溶性與pH分配等密切相關。藥物通常較高得分布於肝、心、腎等高灌流器官，而較少的分布於肌肉、脂肪和外周器官等低灌流器官或組織。藥物可以從血漿移動至組織，直到建立起藥物在體內的平衡，即未結合之游離藥物與結合組織的藥物之間的平衡。[4][5]

影響藥物分布的因素

影響藥物在生物體內分布的因素有很多，但藥理學家認為最重要的因素如下：生物體的物理體積、藥物清除率以及藥物與血漿蛋白和/或組織結合力。[3]

生物體的物理體積

生物體的物理體積這一概念與多隔室化（multi-compartmentalization）有關。生物體內的任何藥物均可視為溶質，生物體的組織均可視為溶劑。不同組織有著不同的針對藥物的特異性，這將導致藥物在組織間的濃度不同。因此，藥物的物理化學性質將決定其在生物體內的分布。例如，脂溶性藥物易在體內脂肪中蓄積，而水溶性藥物則易在細胞外液中蓄積。藥物的分布容積（volumn of distributrion，VD）是一種量化藥物分布範圍的屬性。其可以定義為：如藥物均勻分布於體內，已知目前藥物的血漿濃度時，藥物須占據生物體內的理論體積。分布容積的公式為：[6][7]

 ，其中： 代表體內藥物的總量， 代表藥物的血藥濃度。

由於 與已服用藥物劑量相關，因此以上公式顯示出 和 之間存在反比關係，即 越大則 越小，反之亦然。因此，某因素可提高 則會降低 。這表明藥物血漿濃度和諸多藥代動力學參數存在關聯性。[6]

若將以上公式應用於與生物利用度的相關參數，可基於以上公式計算給藥劑量，以便在生物體中獲得所需的藥物濃度（「負荷劑量」，loading dose）：[8]

 

臨床中因需要達到已知最佳的特定藥物濃度，以使藥物對生物體產生所需的作用，因此負荷劑量這一概念具有臨床意義。[8]

藥物清除速率

一旦藥物通過循環血液供應輸送至各個器官，藥物的清除速率（removal rate）將取決於每個器官從體循環中清除藥物的比例。[3]清除速率這一新的概念取決於許多不同的因素：[9][10]

  • 藥物固有特性，包括pKa等。
  • 通過生物體組織的重新分布：一些藥物在組織中迅速分布，直至組織與血漿中的藥物濃度達到平衡。然而，分布速度較慢的其他組織將在較長時間內繼續從血漿中吸收藥物。這將意味著第一組織（分布速度較快的組織）中的藥物濃度將大於血漿濃度，此時藥物將從組織移回到血漿中。該現象將持續至藥物在整個生物體內達到平衡為止。因此，最敏感的組織將經歷兩個不同的藥物濃度時間點，即初始較高濃度和隨後因組織重新分布而發生的較低濃度。[11][12]
  • 組織間的濃度差異。
  • 交換表面。
  • 生物體天然屏障。類似於藥物吸收過程中遇到的障礙，生物體內的天然屏障也是藥物擴散的障礙之一。如：[13][14][15]
    • 毛細血管因血管床滲透性的不同導致組織之間有所差別。
    • 血腦屏障：它位於腦血管的血漿和大腦的細胞外之間。這種屏障使藥物難以到達大腦。
    • 胎盤屏障：可防止高濃度的潛在毒性藥物通過胎盤到達胎兒體內。

藥物血漿蛋白結合

某些藥物能夠與血漿中的特定蛋白質結合，稱為血漿蛋白結合。而通常只有血漿中的游離形式藥物才可被輸送至組織，因此血漿蛋白結合（plasma protein binding）率或其結合能力對於分布至關重要。可將血漿蛋白結合的藥物在生物體內視為一種藥物儲藏庫，這種蛋白結合常會降低藥物在組織中的最終濃度。[16]

藥物和血漿蛋白之間的結合通常為非特異性的，這種結合力較不穩定且是可逆的。結合通常涉及離子鍵、氫鍵、范德華力及較少出現的共價鍵。這意味著藥物和蛋白質之間的結合力或化學鍵可以被破壞，結合藥物可被另一種物質或藥物所代替。無論結合穩定性如何，蛋白質與藥物的結合均存在飽和狀態。血漿中的游離藥物與與蛋白質結合藥物之間也存在著平衡，這意味著與血漿蛋白結合藥物的在血漿中總藥物濃度的比例會保持穩定，而該比例與血藥總濃度無關。[17][18]

一些體外研究表明：藥物的血漿濃度與藥物組織濃度之間的平衡，僅在血漿蛋白結合率大於90%時才會顯著改變。當血漿結合率繼續高於此水平時，藥物會發生「隔離」，從而導致藥物在組織中的分布降低至50%以下。該因素對考量藥理學參數的相互作用很重要：若藥物被其他物質從蛋白質結合中所取代，則對於血漿蛋白結合率低於90%的藥物，其組織濃度不會顯著增加。另一方面，對於蛋白質結合率大於95%的藥物，任何微小的變化均會導致組織中的藥物濃度發生顯著改變，這會引起藥物在組織產生毒性效應。[17][16]

白蛋白因在血漿中濃度相對較高，且易與藥物分子結合，因此是血漿蛋白結合中最重要的蛋白質。其他重要的蛋白質包括：糖蛋白、脂蛋白和較少發生結合的球蛋白。[19]由此可見，臨床中如發生血漿蛋白水平的改變，如腎功能不全引起的低白蛋白血症等，均對高血漿蛋白結合率藥物的給藥造成影響，包括藥物的療效和藥物毒性及安全性等。[19]

藥物再分布

經靜脈注射或吸入給藥方式的高脂溶性藥物，通常其最初分布至高血流量器官。隨後，血管較少但體積較大的組織，如肌肉和脂肪會逐漸吸收藥物並造成血漿中藥物濃度下降，即藥物從高血流器官撤出。若藥物的目標作用部位是高度灌注器官之一，則藥物重新分布會導致靶器官的藥效減弱或終止。通常藥物的脂溶性越大，其重新分布的速率越大。[11][12]例如，硫噴妥鈉的麻醉作用會因重新分布在幾分鐘內終止。然而，若長時間重複或連續給予同一種藥物時，低灌注器官和高容量器官中的藥物濃度會趨於飽和，此時藥物變得更長效。[20]

參見

參考資料

  1. ^ Di, Li; Kerns, Edward H. Profiling drug-like properties in discovery research. Current Opinion in Chemical Biology. 2003-06-01, 7 (3): 402–408 [2023-05-08]. ISSN 1367-5931. doi:10.1016/S1367-5931(03)00055-3 （英語）. 
  2. ^ Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Poda GI. Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions? (PDF). Drug Discovery Today. August 2006, 11 (15–16): 700–707 [2023-05-02]. PMID 16846797. doi:10.1016/j.drudis.2006.06.013. （原始內容 (pre-print)存檔於2013-09-12）. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Carmine Pascuzzo Lima. Farmacocinética III:Distribución Available on 存档副本 (PDF). [2023-06-11]. 原始內容存檔於2009-03-06.  (in Spanish). Visited 10 January 2009
  4. ^ Di, Li; Rong, Haojing; Feng, Bo. Demystifying Brain Penetration in Central Nervous System Drug Discovery: Miniperspective. Journal of Medicinal Chemistry. 2013-01-10, 56 (1): 2–12 [2023-05-08]. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm301297f. （原始內容存檔於2022-02-24） （英語）. 
  5. ^ Golden, Pamela L.; Pollack, Gary M. Blood–Brain Barrier Efflux Transport. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2003-09-01, 92 (9): 1739–1753 [2023-05-08]. ISSN 0022-3549. doi:10.1002/jps.10424 （英語）. 
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  8. ^ 8.0 8.1 Cp vs time - iv infusion with loading dose. （原始內容存檔於2012-02-16）. 
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  13. ^ Williams Z, Zepf D, Longtine J, Anchan R, Broadman B, Missmer SA, Hornstein MD. Foreign fetal cells persist in the maternal circulation. Fertility and Sterility. June 2009, 91 (6): 2593–2595. PMID 18384774. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.02.008  . 
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  15. ^ Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV. Brain endothelial cell-cell junctions: how to "open" the blood brain barrier. Current Neuropharmacology. September 2008, 6 (3): 179–92. PMC 2687937  . PMID 19506719. doi:10.2174/157015908785777210. 
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  19. ^ 19.0 19.1 Li Di; Edward H. Kerns. Durg-Like Properties: Concepts, Sturcture Design and Methods, Second edition. Elsvier Inc. 2016: 210. ISBN 9780128010761. 
  20. ^ WINTERS WD, SPECTOR E, WALLACH DP, SHIDEMAN FE (July 1955). "Metabolism of thiopental-S35 and thiopental-2-C14 by a rat liver mince and identification of pentobarbital as a major metabolite". J. Pharmacol. Exp. Ther. 114 (3): 343–57. PMID 13243246 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）. Retrieved 2008-07-18.

外部連結

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