博來黴素

博來黴素Bleomycin,又名博萊黴素爭光黴素)是用於治療癌症的藥物[1]。治療範圍包含霍奇金氏淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤睪丸癌卵巢癌子宮頸癌等,有時也被外用於[2],及用於胸膜粘連術[3]通常會與其他癌症化療藥物一起使用。它可以靜脈注射肌肉注射,或是從皮下注射[1]。也可以用於胸腔,以防止癌症引起的肋膜積液英語pleural effusion復發,然而滑石粉對此有更好的效果[1][4]

博來黴素
博來黴素A2
臨床資料
商品名英語Drug nomenclatureBlenoxane
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682125
給藥途徑靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、胸腔內注射、瘤內注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度吸收容易
藥物代謝?
生物半衰期2小時
排泄途徑腎臟(60-70%)
識別資訊
  • (3-{[(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-amino-2- [(1S)-3-amino-1-{[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino}-3-oxopropyl] -5-methylpyrimidin-4-yl}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(carbamoyloxy)-3,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} -4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} (1H-imidazol-5-yl)methyl]-9-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8,10-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazapentadec-1-yl}-2,4'-bi-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]amino}propyl)(dimethyl)sulfonium
CAS號11056-06-7  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard英語CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化學資訊
化學式C55H84N17O21S3
摩爾質量1415.551
3D模型(JSmol英語JSmol
  • CC1=C(N=C(N=C1N)[C@H](CC(=O)N)NC[C@@H](C(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](C(C2=CN=CN2)O[C@H]3[C@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](O3)CO)O)O)O[C@@H]4[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)OC(=O)N)O)C(=O)N[C@H](C)[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCCC5=NC(=CS5)C6=NC(=CS6)C(=O)NCCC[S+](C)C)O
  • InChI=1S/C55H83N17O21S3/c1-20-33(69-46(72-44(20)58)25(12-31(57)76)64-13-24(56)45(59)82)50(86)71-35(41(26-14-61-19-65-26)91-54-43(39(80)37(78)29(15-73)90-54)92-53-40(81)42(93-55(60)88)38(79)30(16-74)89-53)51(87)66-22(3)36(77)21(2)47(83)70-34(23(4)75)49(85)63-10-8-32-67-28(18-94-32)52-68-27(17-95-52)48(84)62-9-7-11-96(5)6/h14,17-19,21-25,29-30,34-43,53-54,64,73-75,77-81H,7-13,15-16,56H2,1-6H3,(H13-,57,58,59,60,61,62,63,65,66,69,70,71,72,76,82,83,84,85,86,87,88)/p+1/t21-,22+,23+,24-,25-,29-,30+,34-,35-,36-,37+,38+,39-,40-,41?,42-,43-,53+,54-/m0/s1 checkY
  • Key:OYVAGSVQBOHSSS-QRQYLRPSSA-O checkY

常見副作用包含發燒、體重減輕、嘔吐和起皮疹,可能發生嚴重的過敏反應。它也可能引起肺部發炎英語pneumonitis,導致肺纖維化,因此建議每隔幾週就使用胸部X光進行檢查。如果在懷孕期間使用博來黴素,可能會對胎兒造成傷害。此藥物被認為透過和DNA結合而起作用[1]

博來黴素提煉自輪枝鏈黴菌英語Streptomyces verticillusStreptomyces verticillus)產生的糖肽[1],於1962年被發現[5]。本品列名於世界衛生組織的基本藥物清單中,是對於基礎公衛體系必備藥物之一[6],本品屬於學名藥[1]。每劑的批發價約介於14至78美元之間[7]

歷史

1966年,日本科學家梅沢浜夫英語Hamao Umezawa在甄別輪枝鏈黴菌Streptomyces verticillus)的培養濾液時發現了博來黴素的抗活性,隨後他發表了這一發現。[8] 它在1969年由日本化藥投入使用。在美國,FDA則於1973批准了臨床使用博來黴素。它在美國最早由百時美施貴寶前身之一的百時美以Blenoxane的商品名銷售。

中國科學家於1969年從浙江省平陽縣土壤分離出產生菌(輪枝鏈黴菌平陽變種),由此發現的平陽黴素於1978年進入臨床,1982年獲得國家發明獎二等獎。日本的博來黴素是含有13種組分的複合物,其中主要為A2,佔55-70%,其次為B2,佔25-32%,而A5隻佔1%左右。平陽黴素為單一A5組分的製品。[9]

作用機理

博來黴素通過與DNA結合引起核酸鏈斷裂而起作用。[10] 它同時也能抑制胸苷參入DNA。研究者認為博來黴素能夠螯合金屬離子(主要為鐵離子)形成一種類似酶的螯合物,後者與反應產生破壞DNA的超氧自由基與氫氧自由基。除此之外,這種螯合物還能促進脂質過氧化及其他細胞內分子的氧化。[11] 因此博來黴素常與阿黴素合用於霍奇金氏淋巴瘤的治療——阿黴素能夠嵌入DNA及抑制拓撲異構酶II的活性,與博來黴素起到了很好的互補作用。

臨床使用

此藥主要治療睪丸癌(與依託泊苷潑尼松組成首選的BEP聯合療法)及各種惡性淋巴瘤(包括網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金氏淋巴瘤),同時對頭頸部子宮頸皮膚的鱗狀細胞癌亦有效。除此之外,博來黴素還被用於肺癌食管癌神經膠質瘤甲狀腺癌及銀屑病。[12]

同時,由於博來黴素並無大多數化療藥物的骨髓抑制作用,臨床上常與其他抗癌藥合用於聯合化療[13]。臨床上也用於患處直接注射治療良性血管瘤舌淋巴管瘤巨舌症)、尖銳濕疣尋常疣跖疣[9]

博來黴素的局部應用可能可以降低眼科臨床常見的眼表疾病翼狀胬肉的術後復發率,且不引起嚴重的併發症,如術後角膜上皮不癒合和鞏膜缺血溶解等,可以代替絲裂黴素及5-氟尿嘧啶等中或術後局部應用抗代謝藥物。博來黴素在細胞中與鐵離子結合形成復合物嵌入DNA分子中,引起DNA分子斷裂,起到抑制DNA合成的作用,其抑制細胞增殖的作用與絲裂黴素相近[14]。此外,博來黴素在臨床使用時可行皮下局部注射給藥來治療皮膚的血管瘤,局部刺激反應較少,可見其局部作用較絲裂黴素溫和[15]

副作用

雖然博來黴素對骨髓或免疫系統的抑制程度很小,但它會傷害肺部造成肺纖維化或嚴重的間質性肺病(即肺毒性),唯這種傷害與總用量有關:應用400mg治療的患者的肺功能失常幾率為約10%左右,而1%~2%死於肺纖維化;應用量在500mg以上患者死亡率可達3%~5%。[12] 科學家認為博來黴素會增加肺部氧中毒的敏感性,[16] 而最近的研究支持了促炎細胞因子白細胞介素-18英語Interleukin 18白細胞介素-1β英語IL1B在博來黴素引起的肺損傷中的作用。[17] 因此,主治醫生必須在患者接受輸氧英語oxygen therapy(尤其是高壓氧療法)或全身麻醉之前了解其博來黴素的過去應用史。[18] 肺毒性是博來黴素的劑量限制性毒性,在出現肺部異常時即須停止給藥。[16]臨床研究與小鼠試驗表明,博來黴素的A5組分比A2組分具有顯著更小的肺毒性,更好的抑制腫瘤作用。[9]

其他不良反應包括噁心嘔吐口腔潰瘍發熱。皮膚的病變亦十分常見,其中包括脫皮脫髮色素沉積雷諾氏病英語Raynaud's phenomenon、浮腫、發癢性紅斑皮膚劃痕症表皮硬化等,特別是在手背及肘部等易受壓之處。同時,由於分子龐大之故,此藥極易引發過敏反應(約20~50%),尤其是淋巴瘤的病人。[12][19]

生物合成

博來黴素是一種具有-聚酮結構的非核糖體多肽英語Nonribosomal peptide天然產物。它的糖苷配基的肽/聚酮/肽骨架是由博來黴素合成酶組合成的,後者包括了非核糖體多肽合成酶(NRPS)和聚酮合成酶(PKS)。在合成中,NRPS和PKS分別使用了氨基酸羧酸。NRPS和PKS的數量及合成順序決定了產物博來黴素的結構類型。

博來黴素的糖苷配基的生物合成分為三步:

  1. NRPS由絲氨酸天冬酰胺組氨酸丙氨酸合成P-3A
  2. PKS通過丙二酰輔酶AS-腺苷甲硫氨酸延長P-3A得到P-4
  3. NRPS通過蘇氨酸延長P-4得到P-5,後者進一步由NRPS通過β-丙氨酸和兩分子半胱氨酸延長得到P-6m

由此可以得到糖苷配基肽/聚酮/肽骨架的一個由9個氨基酸和1個醋酸酯組成的線性模型。[20]

供應商

百時美施貴寶目前仍生產博來黴素。APP Pharmaceuticals公司、Bedford Laboratories公司、Gensia Sicor(梯瓦製藥工業有限公司)、Hospira公司和西普拉公司也在生產它的學名藥。[21]

另見

參考資料

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Bleomycin Sulfate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-08-01]. (原始內容存檔於2015-09-08). 
  2. ^ Lewis, TG; Nydorf, ED. Intralesional bleomycin for warts: a review.. Journal of Drugs in Dermatology. 2006, 5 (6): 499–504. PMID 16774100. 
  3. ^ Shaw, P; Agarwal, R. Shaw, Paul HS , 編. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004, (1): CD002916. PMID 14973997. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2. 
  4. ^ Shaw, P; Agarwal, R. Pleurodesis for malignant pleural effusions.. The Cochrane database of systematic reviews. 2004, (1): CD002916. PMID 14973997. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2. 
  5. ^ Sneader, Walter. Drug discovery : a history Rev. and updated. Chichester: Wiley. 2005: 312 [2017-07-19]. ISBN 9780471899792. (原始內容存檔於2016-03-05). 
  6. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. (原始內容存檔 (PDF)於2016-12-13). 
  7. ^ Bleomycin. International Drug Price Indicator Guide. [2015-08-26]. [永久失效連結]
  8. ^ Umenzawa, H. et al. J. Antibiot. (Tokyo) Ser. A 1966, 19, 200.
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 甄永苏 李电东:抗肿瘤抗生素平阳霉素研究与临床应用40年,《中国抗生素杂志》2009年10月第34卷第10期第577-580页。. [2014-12-27]. (原始內容存檔於2014-12-27). 
  10. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy"頁面存檔備份,存於互聯網檔案館) in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach頁面存檔備份,存於互聯網檔案館). 11 ed. 2008.
  11. ^ Sausville, E. A.; Peisach, J.; Horwitz, S. B. Effect of chelating agents and metal ions on the degradation of DNA by bleomycin. Biochemistry. 1978, 17 (14): 2740–2746. PMID 80226. doi:10.1021/bi00607a007. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 孫燕. 抗肿瘤药物手册. 北京: 北京大學醫學出版社. 2006. ISBN 978-7-811-16205-9. 
  13. ^ Dewick, P. M., Medicinal natural products: a biosynthetic approach, New York: Wiley: 7–34, 2009, ISBN 0-470-74167-8 
  14. ^ 陳俊曌、趙展琳等.博來黴素預防翼狀胬肉術後復發的臨床觀察.上海交通大學學報(醫學版),2019年,第五期:P510-513.
  15. ^ 李多富、曹農. 博萊黴素局部注射治療青少年皮膚血管瘤的臨床療效.甘肅醫藥, 2017, 36(12): 1061.
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  17. ^ Hoshino T, Okamoto M, Sakazaki Y, Kato S, Young HA, Aizawa H. Role of Proinflammatory Cytokine IL-18 and IL-1{beta} in Bleomycin-induced Lung Injury in Humans and Mice. 美國呼吸細胞和分子生物學雜誌. March 2009. PMID 19265174. doi:10.1165/rcmb.2008-0182OC. 
  18. ^ Ingrassia Ts, 3.; Ryu, J. H.; Trastek, V. F.; Rosenow Ec, 3. Oxygen-exacerbated bleomycin pulmonary toxicity. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic. 1991, 66 (2): 173–178. PMID 1704473. 
  19. ^ Ziemer, M.; Goetze, S.; Juhasz, K.; Elsner, P. Flagellate Dermatitis as a Bleomycin-Specific Adverse Effect of Cytostatic Therapy. American Journal of Clinical Dermatology. 2011, 12 (1): 68–76. PMID 21067249. doi:10.2165/11537080-000000000-00000. 
  20. ^ Shen, B.; Du, L.; Sanchez, C.; Edwards, D. J.; Chen, M.; Murrell, J. M. The biosynthetic gene cluster for the anticancer drug bleomycin from Streptomyces verticillus ATCC15003 as a model for hybrid peptide-polyketide natural product biosynthesis. Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. 2001, 27 (6): 378–385. PMID 11774003. doi:10.1038/sj.jim.7000194. 
  21. ^ Bleomycin - Active Pharmaceutical Ingredients. pharma-ingredients.com. Pharma Ingredients. [2012-05-08]. (原始內容存檔於2021-01-03). 

拓展閱讀

  • Claussen, C.A.; Long, E.C. Nucleic Acid Recognition by Metal Complexes of Bleomycin. Chem. Rev. 1999, 99 (9): 2797–2816. PMID 11749501. doi:10.1021/cr980449z. 
  • Shen, B.; Du, L.C.; Sanchez, C.; Edwards, D.J.; Chen, M.; Murrell, J.M. The biosynthetic gene cluster for the anticancer drug bleomycin from Streptomyces verticillus ATCC15003 as a model for hybrid peptide-polyketide natural product biosynthesis. Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. 2001, 27 (6): 378–385. doi:10.1038/sj.jim.7000194.