納地美定

化合物

納地美定 (台灣商品名適秘效,美國商品名Symproic ,歐盟地區商品名Rizmoic ),是一種口服末梢性µ型類鴉片受體拮抗劑,用於治療成年人患有非因癌症所導致之慢性疼痛,因長期使用鴉片類藥物所致之便秘。本藥物由鹽野義製藥開發,[1]臨床研究發現它對上述適應症的效果具有統計學上的意義,一般來說病人耐受度良好,副作用主要為輕至中度的腸胃道副作用, [2]僅有少數病人發生中樞神經系統鴉片類藥物戒斷症狀,或是影響了同時給予的鴉片類藥物的止痛或縮瞳效果。 [3]

納地美定
臨床資料
商品名英語Drug nomenclatureSymproic, Rizmoic
其他名稱S-297,995
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa617031
核准狀況
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率93–94%
藥物代謝主要經由 CYP3A4
生物半衰期11 hrs
排泄途徑尿液、糞便
識別資訊
  • 17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide
CAS號916072-89-4
1345728-04-2對甲苯磺酸鹽)
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
化學資訊
化學式C32H34N4O6
摩爾質量570.65 g·mol−1
3D模型(JSmol英語JSmol
  • CC(C)(c1nc(no1)c2ccccc2)NC(=O)C3=C([C@H]4[C@@]56CCN([C@@H]([C@@]5(C3)O)Cc7c6c(c(cc7)O)O4)CC8CC8)O
  • InChI=1S/C32H34N4O6/c1-30(2,29-33-27(35-42-29)18-6-4-3-5-7-18)34-28(39)20-15-32(40)22-14-19-10-11-21(37)25-23(19)31(32,26(41-25)24(20)38)12-13-36(22)16-17-8-9-17/h3-7,10-11,17,22,26,37-38,40H,8-9,12-16H2,1-2H3,(H,34,39)/t22-,26+,31+,32-/m1/s1
  • Key:AXQACEQYCPKDMV-RZAWKFBISA-N

醫療用途

美國核准納地美定治療患有慢性非癌症疼痛的成人,因使用鴉片類藥物所導致的便秘,包括因先前的癌症或其治療相關的慢性疼痛,且不需要頻繁增加鴉片類止痛藥物劑量的病人。 [3]

在歐盟,納地美定也被核准治療成年人因鴉片類藥物導致的便秘,作為瀉劑治療後的二線用藥。 [4]

禁忌症

禁用於腸胃道阻塞穿孔病人,或有這些問題風險的患者。 [3] [4]

副作用

研究時發現的副作用如下:腹痛(用藥組發生率8-11%,安慰劑組為 2-5%)、腹瀉(7%,安慰劑組2-3%)、噁心(4-6%,安慰劑組2- 5%)、嘔吐(3%,安慰劑組2%)、腸胃炎(2-3%,安慰劑組1%),以及鴉片類藥物戒斷症候群(1.5-3.2% ,對安慰劑組為0.5-1.5%)。後者除一位病人發生嚴重但可處理的副作用外,皆為輕至中度。超敏反應少見,僅有兩位病人。 [3] [4]

過量

單次給予高達建議劑量的500倍劑量,以及給予高達推薦劑量的150倍之劑量持續10天,會導致前述副作用增加,但僅為輕度到中度之嚴重程度。 [3] [4]

交互作用

納地美定主要由肝臟的酵素CYP3A4代謝,故此酵素的抑制劑將增加納地美定的體內濃度,可能增加其副作用。例如伊曲康唑(增加了納地美定的暴露量達2.9倍)、酮康唑克拉黴素葡萄柚汁。相對地,CYP3A4的誘導劑利福平聖約翰草將降低納地美定在體內的濃度;利福平可降低納地美定濃度達 83%。 [3] [4]

P-糖蛋白的強抑制劑(如環孢素)可能會增加血漿中的納地美定濃度。 [3] [4]

藥理

作用機轉

納地美定是納曲酮的衍生物,並且可阻斷μ、δ和κ型鴉片受體。納地美定因能穿越血腦屏障而可用於治療鴉片類藥物依賴性。但納地美定因為有巨大的親水性側鏈,以及與P-醣蛋白的親和力,故納地美定在中樞神經系統中的濃度極低,反而主要作用於腸胃道的μ型鴉片受體,對抗鴉片類藥物導致的便秘。 [4]

藥代動力學

口服後,納地美定的絕對生物利用度介於20%至56%,空腹服用0.75小時後(與高量脂肪餐點一起服用 2.5 小時後)達到最高血漿濃度。與實務憶起服用或空腹服用,其藥物濃度曲線下面積沒有顯著差異,因此服藥時間與是否空腹無關。本藥物進入血液後,93%至94%的與血漿蛋白結合,主要是白蛋白[3] [4]

納地美定主要由CYP3A4代謝為去甲基納地美定[5](約占循環中本物質的9-13%),部分由UGT1A3代謝為納地美定3-葡糖苷酸,次要代謝物物包括 6-葡糖苷酸、7-( R/S )-羥基衍生物,以及腸細菌裂解噁二唑環形成納地美定羧酸苯甲脒。去甲基納地美定與含葡糖苷酸根和羧酸根的衍生物,也可以拮抗鴉片類受體,但不如原始藥物有效。 [6]

納地美定及其代謝物經由尿液和糞便排泄。終末半衰期約為11小時。 [4] [6]

化學

納地美定藥物為甲苯磺酸鹽的形式,呈白至淺褐色粉末狀,不吸濕,在生理pH值下具有高水溶性。 [6]

社會與文化

臨床試驗

COMPOSE計劃是在18-80歲患有慢性非癌症疼痛,但因使用鴉片類藥物導致便秘的成年人,所進行的三期臨床試驗。COMPOSE-I和COMPOSE-II是為12周的隨機雙盲對照試驗,比較納地美定與安慰劑的效果。COMPOSE-I於2013年8月至2015年1月在七個國家的68家門診單位進行,而COMPOSE-II於2013年11月開始至2015年6月在六個國家的69個門診單位進行。在這兩項試驗中,病人被隨機分配接受納地美定0.2毫克或安慰劑,每天一次,持續12周。治療有反應的定義為每周至少有3次自發排便,且在12周試驗期間的9周中有增加1次自發排便,包括研究最後4周中的3周。在COMPOSE-I和COMPOSE-II中,納地美定組的反應者比例顯著高於安慰劑組。兩項試驗中的不良事件相似,然而使用納地美定組患者的不良事件發生率略高。 [7]

COMPOSE-III是為期52周的臨床試驗,旨在研究納地美定在非癌症慢性疼痛患者中的長期安全性。結果發現在統計學上病人每周排便增加,且並未有鴉片類藥物戒斷症狀,結論為兩組之間的不良反應相似。 [8]

參考

  1. ^ FDA Approves Symproic (naldemedine) for the Treatment of Opioid-Induced Constipation - Chemdiv. Chemdiv. 2017-03-27 [2017-04-05]. (原始內容存檔於2017-04-06) (美國英語). 
  2. ^ Shionogi. Research and Development at Shionogi (as of March 2009) (PDF). 2009-03-27 [2012-05-12]. (原始內容 (PDF)存檔於2013-05-22). 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 FDA專業藥物信息 on Symproic.
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 Rizmoic: EPAR – Product information (PDF). European Medicines Agency (EMA). 2019-08-29 [2022-08-25]. (原始內容存檔 (PDF)於2021-10-28). 
  5. ^ Ohnishi S, Fukumura K, Kubota R, Wajima T. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of radiolabeled naldemedine in healthy subjects. Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems. September 2019, 49 (9): 1044–1053. PMID 30351180. S2CID 53036507. doi:10.1080/00498254.2018.1536815. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 Rizmoic: EPAR – Public assessment report (PDF). European Medicines Agency (EMA). 2018-12-14 [2022-08-25]. (原始內容存檔 (PDF)於2021-10-28). 
  7. ^ Hale M, Wild J, Reddy J, Yamada T, Arjona Ferreira JC. Naldemedine versus placebo for opioid-induced constipation (COMPOSE-1 and COMPOSE-2): two multicentre, phase 3, double-blind, randomised, parallel-group trials. The Lancet. Gastroenterology & Hepatology. August 2017, 2 (8): 555–564. PMID 28576452. doi:10.1016/S2468-1253(17)30105-X. 
  8. ^ Center for Drug Evaluaiton and Research Medication Review (PDF). FDA. FDA. [31 October 2017]. (原始內容存檔 (PDF)於2019-07-02).