CDK13相关疾病
CDK13相关疾病（英语：CDK13-related disorder），又称先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病（英语：Congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorder, CHDFIDD），是一种非常罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征为先天性心脏病、智力障碍和面容异常。受影响者通常有运动和语言发展迟缓、肌张力低下和胃肠运动障碍。面部特征包括宽鼻梁、宽位眼、眼裂小、低位耳、人中异常和小嘴。[1][2]较不常见的特征包括先天性脊柱异常、听力损失或癫痫发作。[1][3]
| CDK13相关疾病 | |
|---|---|
| 又称 | 先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病 |
 | |
| CDK13相关疾病患者的典型面容 | |
| 症状 | 先天性心脏病、智力障碍、面容异常、假性肠梗阻 |
| 病因 | 遗传（CDK13的常染色体显性突变） |
| 诊断方法 | 遗传测定 |
| 治疗 | 促胃动力药物、胃造口术、言语治疗、辅助通讯设备 |
| 预后 | 尚不明确。少数成年中期的患者已确定。 |
| 患病率 | 尚不清楚。截至2019年1月，至少有44人被诊断出患有此病。 |
| 分类和外部资源 | |
| 医学专科 | 医学遗传学 |
| OMIM | 617360 |
该综合征是由编码蛋白细胞周期蛋白依赖激酶13的CDK13基因突变引起的。细胞周期蛋白依赖性激酶是蛋白激酶，对调节细胞分化的DNA转录至关重要。CDK13促进参与各种发育过程的基因表达，当基因突变时，这些过程被破坏或未完成。[2][4][5]当基因检测证实CDK13突变时，即可诊断出该综合征。[1]
通常对症治疗。药物治疗可用于治疗胃肠运动障碍，严重情况下可进行胃造口术。[1][2][6]尽早进行言语治疗或使用辅助交流设备可以帮助语言发展。[1][4][7]由于缺乏已知的患者，预后尚不明确，但已经确定了一些成年中期的患者。[2]
截至2019年1月，已确定并研究了至少44名患有该疾病的患者。[2]2016年的一项队列研究首次将CDK13突变确定为致病性，[2][8]Bostwick等人首次概述了该疾病。2017年，他们还将其命名为CHDFID。[4]
症状
大多数CDK13相关疾病患者有先天性心脏病，通常为房间隔或室间隔缺损。[1][2][3]
患有该疾病的患者通常具有特征性的面部外观，包括宽鼻梁、宽位眼、内眦赘皮、眼裂小、低位耳、人中异常和薄上唇的小嘴。[1][3][4]在一些患者中，该综合征会导致卷发。[1][3]CDK13相关疾病患者面部外观与歌舞伎面谱综合征相似。[1][4]
该综合征通常会导致智力残疾，包括运动和语言发展迟缓。[1][2][3]有些人患有胼胝体发育不全或小脑蚓部发育不全。[1][2][4]该综合征有时表现为自闭症谱系障碍的症状。[1][2][3]多见张力过低和斜视。[1][4]少数患者患有小头畸形和癫痫。[1][2][3]
受影响者往往有胃肠运动障碍的自主神经症状，包括胃食管反流、便秘和吞咽困难。[1][2][3]少数受影响者有耳部问题，如感觉神经性耳聋或复发性耳部感染，[3]少数人有先天性脊柱异常，包括椎体融合或脊柱裂以及脊柱侧凸。[1][2][3]
病因
该综合征是由编码蛋白细胞周期蛋白依赖性激酶13的基因CDK13的两个拷贝中的一个突变引起的。细胞周期蛋白依赖性激酶是一种蛋白激酶，在细胞周期和DNA转录中具有重要功能。该功能是通过蛋白质磷酸化实现的，其功能是关闭或打开某些蛋白质，允许细胞分化和正常发育过程的进展。这些基因的两个拷贝中的一个突变导致一些蛋白质不能正确形成，因此一些发育过程被破坏或没有完成。[2]CDK13可磷酸化RNA聚合酶II，使其给DNA进行基因转录，CDK13的磷酸化作用主要发生在RNA聚合酶II转录促进细胞发育的基因时。[2][4][5]
在该疾病患者中发现的CDK13突变大多是错义突变（单氨基酸变化），改变了该基因高度保守（几乎没有变化）的蛋白激酶结构域的氨基酸结构，导致影响该关键蛋白操作的结构变化。[1][2]最常见的突变是将蛋白质的第842个氨基酸天冬酰胺（Asn）改变为丝氨酸（Ser）或天冬氨酸（Asp）的突变，[2][4][7]但其他许多突变已经被确定。[7]取决于它们降低基因激酶功能的程度，不同的突变导致了该综合征的不同严重程度。例如，具有全活性消除突变的人患有小头畸形。[3]
CDK13两个拷贝的突变对小鼠胚胎是致命的。两个CDK13拷贝均被敲除的小鼠由于心力衰竭无法存活到胚胎发育的第16天，因为心脏的肌细胞和心肌明显减少，肌球蛋白表达减少。所有器官都较小且发育不良，胚胎体积缩小。[9]
诊断
该疾病通常在基因检测确认CDK13突变后诊断，根据症状可能怀疑该疾病。检测突变的方法包括全外显子组测序和批量测试，其中对所涉及的部分潜在基因进行批量测序。该突变可通过桑格测序确认。[1][3][4]
治疗
通常对症治疗。房间隔或室间隔缺损通常通过观察治疗，但在严重情况下可以通过手术矫正。促动力药物可用于促进胃排空。[6]如果胃运动障碍太严重而不能充分摄入食物，可以进行胃造口术。[1][2][3]尽早进行言语治疗或使用辅助交流设备可以帮助语言发展。[1][4][7]
预后
流行病学
患病率尚不清楚，该疾病最近几年才被定义。从Bostwick等人2017年的报告开始，截至2019年1月，至少有44名患有该疾病的患者得到了确认和研究。[2]
历史
2016年，在Sifrim等人的一项研究中，在1891名先天性心脏病患者中的7名个体中，CDK13突变首次被确定为致病性。[1][2][8]作为英国破译发育障碍队列研究的一部分，McRae等人于2017年在英国和爱尔兰4293名发育迟缓患者中的11名个体中再次发现CDK13突变。[1][2][10]
2017年，Bostwick等人（9名患者）首先定义并概述了该疾病，他们还定义了先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病这一术语。[4]2018年，Hamilton等人（16名患者）、[3]Uehara等人（3名患者）[6]和van den Akker（15名患者）等人[7]后来的工作确定并研究了其他患者。[1][2]
图库
参见
参考文献
- ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 Bostwick, Bret. CDK13-Related Disorder. Adam, Margaret P. (编). GeneReviews®. Seattle: University of Washington. 1993 [2022-07-21]. PMID 30702837. （原始内容存档于2020-12-04）.
- ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 Hamilton, Mark James; Suri, Mohnish. CDK13-related disorder. Advances in Genetics. 2019, 103 [2022-07-21]. ISSN 0065-2660. PMID 30904094. doi:10.1016/bs.adgen.2018.11.001. （原始内容存档于2022-07-21）.
- ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 Hamilton, Mark J.; Caswell, Richard C.; Canham, Natalie; Cole, Trevor; Firth, Helen V.; Foulds, Nicola; Heimdal, Ketil; Hobson, Emma; Houge, Gunnar; Joss, Shelagh; Kumar, Dhavendra. Heterozygous mutations affecting the protein kinase domain of CDK13 cause a syndromic form of developmental delay and intellectual disability. Journal of Medical Genetics. 2018-01, 55 (1) [2022-07-21]. ISSN 1468-6244. PMC 5749303
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