CDK13相關疾病
CDK13相關疾病（英語：CDK13-related disorder），又稱先天性心臟病、面部異常及智力障礙相關疾病（英語：Congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorder, CHDFIDD），是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳疾病，其特徵為先天性心臟病、智力障礙和面容異常。受影響者通常有運動和語言發展遲緩、肌張力低下和胃腸運動障礙。面部特徵包括寬鼻梁、寬位眼、眼裂小、低位耳、人中異常和小嘴。[1][2]較不常見的特徵包括先天性脊柱異常、聽力損失或癲癇發作。[1][3]
| CDK13相關疾病 | |
|---|---|
| 又稱 | 先天性心臟病、面部異常及智力障礙相關疾病 |
 | |
| CDK13相關疾病患者的典型面容 | |
| 症狀 | 先天性心臟病、智力障礙、面容異常、假性腸梗阻 |
| 病因 | 遺傳（CDK13的常染色體顯性突變） |
| 診斷方法 | 遺傳測定 |
| 治療 | 促胃動力藥物、胃造口術、言語治療、輔助通訊設備 |
| 預後 | 尚不明確。少數成年中期的患者已確定。 |
| 盛行率 | 尚不清楚。截至2019年1月，至少有44人被診斷出患有此病。 |
| 分類和外部資源 | |
| 醫學專科 | 醫學遺傳學 |
| OMIM | 617360 |
該症候群是由編碼蛋白細胞周期蛋白依賴激酶13的CDK13基因突變引起的。細胞周期蛋白依賴性激酶是蛋白激酶，對調節細胞分化的DNA轉錄至關重要。CDK13促進參與各種發育過程的基因表達，當基因突變時，這些過程被破壞或未完成。[2][4][5]當基因檢測證實CDK13突變時，即可診斷出該症候群。[1]
通常對症治療。藥物治療可用於治療胃腸運動障礙，嚴重情況下可進行胃造口術。[1][2][6]儘早進行言語治療或使用輔助交流設備可以幫助語言發展。[1][4][7]由於缺乏已知的患者，預後尚不明確，但已經確定了一些成年中期的患者。[2]
截至2019年1月，已確定並研究了至少44名患有該疾病的患者。[2]2016年的一項隊列研究首次將CDK13突變確定為致病性，[2][8]Bostwick等人首次概述了該疾病。2017年，他們還將其命名為CHDFID。[4]
症狀
大多數CDK13相關疾病患者有先天性心臟病，通常為房間隔或室間隔缺損。[1][2][3]
患有該疾病的患者通常具有特徵性的面部外觀，包括寬鼻梁、寬位眼、內眥贅皮、眼裂小、低位耳、人中異常和薄上唇的小嘴。[1][3][4]在一些患者中，該症候群會導致捲髮。[1][3]CDK13相關疾病患者面部外觀與歌舞伎面譜症候群相似。[1][4]
該症候群通常會導致智力殘疾，包括運動和語言發展遲緩。[1][2][3]有些人患有胼胝體發育不全或小腦蚓部發育不全。[1][2][4]該症候群有時表現為自閉症譜系障礙的症狀。[1][2][3]多見張力過低和斜視。[1][4]少數患者患有小頭畸形和癲癇。[1][2][3]
受影響者往往有胃腸運動障礙的自主神經症狀，包括胃食管反流、便秘和吞咽困難。[1][2][3]少數受影響者有耳部問題，如感覺神經性耳聾或復發性耳部感染，[3]少數人有先天性脊柱異常，包括椎體融合或脊柱裂以及脊柱側凸。[1][2][3]
病因
該症候群是由編碼蛋白血球周期蛋白依賴性激酶13的基因CDK13的兩個拷貝中的一個突變引起的。細胞周期蛋白依賴性激酶是一種蛋白激酶，在細胞周期和DNA轉錄中具有重要功能。該功能是通過蛋白質磷酸化實現的，其功能是關閉或打開某些蛋白質，允許細胞分化和正常發育過程的進展。這些基因的兩個拷貝中的一個突變導致一些蛋白質不能正確形成，因此一些發育過程被破壞或沒有完成。[2]CDK13可磷酸化RNA聚合酶II，使其給DNA進行基因轉錄，CDK13的磷酸化作用主要發生在RNA聚合酶II轉錄促進細胞發育的基因時。[2][4][5]
在該疾病患者中發現的CDK13突變大多是錯義突變（單胺基酸變化），改變了該基因高度保守（幾乎沒有變化）的蛋白激酶結構域的胺基酸結構，導致影響該關鍵蛋白操作的結構變化。[1][2]最常見的突變是將蛋白質的第842個胺基酸天冬醯胺（Asn）改變為絲氨酸（Ser）或天冬氨酸（Asp）的突變，[2][4][7]但其他許多突變已經被確定。[7]取決於它們降低基因激酶功能的程度，不同的突變導致了該症候群的不同嚴重程度。例如，具有全活性消除突變的人患有小頭畸形。[3]
CDK13兩個拷貝的突變對小鼠胚胎是致命的。兩個CDK13拷貝均被敲除的小鼠由於心力衰竭無法存活到胚胎發育的第16天，因為心臟的肌細胞和心肌明顯減少，肌球蛋白表達減少。所有器官都較小且發育不良，胚胎體積縮小。[9]
診斷
該疾病通常在基因檢測確認CDK13突變後診斷，根據症狀可能懷疑該疾病。檢測突變的方法包括全外顯子組測序和批量測試，其中對所涉及的部分潛在基因進行批量測序。該突變可通過桑格測序確認。[1][3][4]
治療
通常對症治療。房間隔或室間隔缺損通常通過觀察治療，但在嚴重情況下可以通過手術矯正。促動力藥物可用於促進胃排空。[6]如果胃運動障礙太嚴重而不能充分攝入食物，可以進行胃造口術。[1][2][3]儘早進行言語治療或使用輔助交流設備可以幫助語言發展。[1][4][7]
預後
流行病學
患病率尚不清楚，該疾病最近幾年才被定義。從Bostwick等人2017年的報告開始，截至2019年1月，至少有44名患有該疾病的患者得到了確認和研究。[2]
歷史
2016年，在Sifrim等人的一項研究中，在1891名先天性心臟病患者中的7名個體中，CDK13突變首次被確定為致病性。[1][2][8]作為英國破譯發育障礙隊列研究的一部分，McRae等人於2017年在英國和愛爾蘭4293名發育遲緩患者中的11名個體中再次發現CDK13突變。[1][2][10]
2017年，Bostwick等人（9名患者）首先定義並概述了該疾病，他們還定義了先天性心臟病、面部異常及智力障礙相關疾病這一術語。[4]2018年，Hamilton等人（16名患者）、[3]Uehara等人（3名患者）[6]和van den Akker（15名患者）等人[7]後來的工作確定並研究了其他患者。[1][2]
圖庫
參見
參考文獻
- ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 Bostwick, Bret. CDK13-Related Disorder. Adam, Margaret P. (編). GeneReviews®. Seattle: University of Washington. 1993 [2022-07-21]. PMID 30702837. （原始內容存檔於2020-12-04）.
- ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 Hamilton, Mark James; Suri, Mohnish. CDK13-related disorder. Advances in Genetics. 2019, 103 [2022-07-21]. ISSN 0065-2660. PMID 30904094. doi:10.1016/bs.adgen.2018.11.001. （原始內容存檔於2022-07-21）.
- ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 Hamilton, Mark J.; Caswell, Richard C.; Canham, Natalie; Cole, Trevor; Firth, Helen V.; Foulds, Nicola; Heimdal, Ketil; Hobson, Emma; Houge, Gunnar; Joss, Shelagh; Kumar, Dhavendra. Heterozygous mutations affecting the protein kinase domain of CDK13 cause a syndromic form of developmental delay and intellectual disability. Journal of Medical Genetics. 2018-01, 55 (1) [2022-07-21]. ISSN 1468-6244. PMC 5749303
. PMID 29021403. doi:10.1136/jmedgenet-2017-104620. （原始內容存檔於2022-07-21）.
- ^ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 Bostwick, Bret L.; McLean, Scott; Posey, Jennifer E.; Streff, Haley E.; Gripp, Karen W.; Blesson, Alyssa; Powell-Hamilton, Nina; Tusi, Jessica; Stevenson, David A.; Farrelly, Ellyn; Hudgins, Louanne. Phenotypic and molecular characterisation of CDK13-related congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorders. Genome Medicine. 2017-08-14, 9 (1) [2022-07-21]. ISSN 1756-994X. PMC 5557075 . PMID 28807008. doi:10.1186/s13073-017-0463-8. （原始內容存檔於2022-07-27）.
- ^ 5.0 5.1 Greifenberg, Ann Katrin; Hönig, Dana; Pilarova, Kveta; Düster, Robert; Bartholomeeusen, Koen; Bösken, Christian A.; Anand, Kanchan; Blazek, Dalibor; Geyer, Matthias. Structural and Functional Analysis of the Cdk13/Cyclin K Complex. Cell Reports. 2016-01-12, 14 (2) [2022-07-21]. ISSN 2211-1247. PMID 26748711. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.025. （原始內容存檔於2022-07-21）.
- ^ 6.0 6.1 6.2 Uehara, Tomoko; Takenouchi, Toshiki; Kosaki, Rika; Kurosawa, Kenji; Mizuno, Seiji; Kosaki, Kenjiro. Redefining the phenotypic spectrum of de novo heterozygous CDK13 variants: Three patients without cardiac defects. European Journal of Medical Genetics. 2018-05, 61 (5) [2022-07-21]. ISSN 1878-0849. PMID 29222009. doi:10.1016/j.ejmg.2017.12.004. （原始內容存檔於2022-07-21）.
- ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 van den Akker, W. M. R.; Brummelman, I.; Martis, L. M.; Timmermans, R. N.; Pfundt, R.; Kleefstra, T.; Willemsen, M. H.; Gerkes, E. H.; Herkert, J. C.; van Essen, A. J.; Rump, P. De novo variants in CDK13 associated with syndromic ID/DD: Molecular and clinical delineation of 15 individuals and a further review. Clinical Genetics. 2018-05, 93 (5) [2022-07-21]. ISSN 1399-0004. PMID 29393965. doi:10.1111/cge.13225. （原始內容存檔於2022-07-21）.
- ^ 8.0 8.1 Sifrim, Alejandro; Hitz, Marc-Phillip; Wilsdon, Anna; Breckpot, Jeroen; Turki, Saeed H. Al; Thienpont, Bernard; McRae, Jeremy; Fitzgerald, Tomas W.; Singh, Tarjinder; Swaminathan, Ganesh Jawahar; Prigmore, Elena. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing. Nature Genetics. 2016-09, 48 (9) [2022-07-21]. ISSN 1546-1718. PMC 5988037 . PMID 27479907. doi:10.1038/ng.3627. （原始內容存檔於2022-08-04）.
- ^ Nováková, Monika; Hampl, Marek; Vrábel, Dávid; Procházka, Jan; Petrezselyová, Silvia; Procházková, Michaela; Sedláček, Radislav; Kavková, Michaela; Zikmund, Tomáš; Kaiser, Jozef; Juan, Hsien-Chia. Mouse Model of Congenital Heart Defects, Dysmorphic Facial Features and Intellectual Developmental Disorders as a Result of Non-functional CDK13. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2019, 7. ISSN 2296-634X. PMC 6694211 . PMID 31440507. doi:10.3389/fcell.2019.00155.
- ^ Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017-02-23, 542 (7642) [2022-07-21]. ISSN 1476-4687. PMC 6016744 . PMID 28135719. doi:10.1038/nature21062. （原始內容存檔於2022-07-21）.
